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TI - AMPA receptor GluA2 subunit defects are a cause of neurodevelopmental disorders
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JO - Nature Communications
PY - 2019
VL - 10
TODO - 1
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PB - Nature Publishing Group
SN - 2041-1723
TODO - 10.1038/s41467-019-10910-w
TODO - AMPA receptor;  glua1 protein;  glua2 protein;  gria2 protein;  ligand gated ion channel;  unclassified drug;  AMPA receptor;  glutamate receptor ionotropic, AMPA 2, abnormality;  autism;  disability;  gene expression;  genetic analysis;  mutation;  nervous system disorder;  protein, adult;  Article;  autism;  brain disease;  child;  clinical article;  clinical outcome;  controlled study;  current amplitude;  epilepsy;  female;  gene mutation;  heterozygote;  human;  human cell;  intellectual impairment;  male;  mental disease;  missense mutation;  molecular dynamics;  phenotype;  preschool child;  Rett syndrome;  school child;  seizure;  speech disorder;  synaptic transmission;  wild type;  young adult;  adolescent;  brain;  cohort analysis;  diagnostic imaging;  genetics;  infant;  loss of function mutation;  mental disease;  nuclear magnetic resonance imaging, Adolescent;  Adult;  Brain;  Child;  Child, Preschool;  Cohort Studies;  Female;  Heterozygote;  Humans;  Infant;  Intellectual Disability;  Loss of Function Mutation;  Magnetic Resonance Imaging;  Male;  Neurodevelopmental Disorders;  Receptors, AMPA;  Young Adult
TODO - AMPA receptors (AMPARs) are tetrameric ligand-gated channels made up of combinations of GluA1-4 subunits encoded by GRIA1-4 genes. GluA2 has an especially important role because, following post-transcriptional editing at the Q607 site, it renders heteromultimeric AMPARs Ca2+-impermeable, with a linear relationship between current and trans-membrane voltage. Here, we report heterozygous de novo GRIA2 mutations in 28 unrelated patients with intellectual disability (ID) and neurodevelopmental abnormalities including autism spectrum disorder (ASD), Rett syndrome-like features, and seizures or developmental epileptic encephalopathy (DEE). In functional expression studies, mutations lead to a decrease in agonist-evoked current mediated by mutant subunits compared to wild-type channels. When GluA2 subunits are co-expressed with GluA1, most GRIA2 mutations cause a decreased current amplitude and some also affect voltage rectification. Our results show that de-novo variants in GRIA2 can cause neurodevelopmental disorders, complementing evidence that other genetic causes of ID, ASD and DEE also disrupt glutamatergic synaptic transmission. © 2019, The Author(s).
ER -