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TI - Low-frequency and rare exome chip variants associate with fasting glucose and type 2 diabetes susceptibility
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JO - Nature Communications
PY - 2015
VL - 6
TODO - null
SP - null
PB - Nature Publishing Group
SN - 2041-1723
TODO - 10.1038/ncomms6897
TODO - glucose;  insulin;  long untranslated RNA;  G6PC2 protein, human;  GLP1R protein, human;  glucagon like peptide 1 receptor;  glucose 6 phosphatase;  glucose blood level;  insulin, diabetes;  frequency analysis;  gene expression;  genetic analysis;  genome;  genomics;  glucose, Article;  controlled study;  disease predisposition;  exome;  gene identification;  genetic association;  genetic code;  genetic variability;  human;  insulin release;  intron;  major clinical study;  non insulin dependent diabetes mellitus;  quantitative trait;  risk;  Black person;  blood;  Caucasian;  diet restriction;  DNA microarray;  exome;  gene locus;  genetic association study;  genetic predisposition;  genetic variation;  genetics;  glucose blood level;  metabolism;  mutation rate;  non insulin dependent diabetes mellitus;  single nucleotide polymorphism, African Continental Ancestry Group;  Blood Glucose;  Diabetes Mellitus, Type 2;  European Continental Ancestry Group;  Exome;  Fasting;  Genetic Association Studies;  Genetic Loci;  Genetic Predisposition to Disease;  Genetic Variation;  Glucagon-Like Peptide-1 Receptor;  Glucose-6-Phosphatase;  Humans;  Insulin;  Mutation Rate;  Oligonucleotide Array Sequence Analysis;  Polymorphism, Single Nucleotide
TODO - Fasting glucose and insulin are intermediate traits for type 2 diabetes. Here we explore the role of coding variation on these traits by analysis of variants on the HumanExome BeadChip in 60,564 non-diabetic individuals and in 16,491 T2D cases and 81,877 controls. We identify a novel association of a low-frequency nonsynonymous SNV in GLP1R (A316T; rs10305492; MAF=1.4%) with lower FG (β=-0.09±0.01mmoll-1, P=3.4 × 10-12), T2D risk (OR[95%CI]=0.86[0.76-0.96], P=0.010), early insulin secretion (β=-0.07±0.035pmolinsulin mmolglucose-1, P=0.048), but higher 2-h glucose (β=0.16±0.05mmoll-1, P=4.3 × 10-4). We identify a gene-based association with FG at G6PC2 (p SKAT =6.8 × 10-6) driven by four rare protein-coding SNVs (H177Y, Y207S, R283X and S324P). We identify rs651007 (MAF=20%) in the first intron of ABO at the putative promoter of an antisense lncRNA, associating with higher FG (β=0.02±0.004mmoll-1, P=1.3 × 10-8). Our approach identifies novel coding variant associations and extends the allelic spectrum of variation underlying diabetes-related quantitative traits and T2D susceptibility. © 2015 Macmillan Publishers Limited. All rights reserved.
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