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TI - Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes
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JO - Frontiers in Diabetes
PY - 2011
VL - 60
TODO - 10
SP - 2624-2634
PB - American Diabetes Association Inc.
SN - null
TODO - 10.2337/db11-0415
TODO - carrier protein;  glucose;  insulin;  membrane protein;  proinsulin;  proprotein convertase 1;  protein arap1;  protein larp6;  protein madd;  protein sgsm2;  protein slc30a8;  protein vps13c;  transcription factor 7 like 2;  unclassified drug, allele;  article;  cell function;  copy number variation;  coronary artery disease;  gene expression;  gene frequency;  gene locus;  gene mapping;  genetic association;  genetic heterogeneity;  genetic variability;  genotype;  glucose metabolism;  human;  meta analysis (topic);  non insulin dependent diabetes mellitus;  obesity;  pancreas islet beta cell;  pathophysiology;  priority journal;  quantitative trait;  signal transduction;  single nucleotide polymorphism
TODO - OBJECTIVE - Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired b-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS - We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ;2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS - Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10-8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/ C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 3 10-4), improved b-cell function (P = 1.1 × 10-5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10-6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS - We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis. © 2011 by the American Diabetes Association.
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