Περίληψη:
Θεωρητικό υπόβαθρο: Η Πλάγια Μυατροφική Σκλήρυνση (Amyotrophic Lateral
Sclerosis – ALS) αποτελεί τη βασικότερη διαγνωστική ομάδα των παθήσεων του
κινητικού νευρώνα και χαρακτηρίζεται από προσβολή τόσο του ανώτερου (κεντρικού)
κινητικού νευρώνα όσο και του κατώτερου (περιφερικού) κινητικού νευρώνα, με
συνέπεια την κατάληξη του ασθενούς τρία έως πέντε -κατά μέσο όρο- έτη μετά τη
διάγνωση της νόσου, κυρίως λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας. Η παραδοσιακή
θεώρηση της ALS ως μιας αμιγώς κινητικής νόσου, με την όποια μη κινητική
προσβολή να αφορά -από δομικής πλευράς- αλλαγές σε μετωπιαίες κυρίως περιοχές
και -από λειτουργικής πλευράς- ήπια επιτελική δυσλειτουργία ή συμπεριφορικές
μεταβολές στο πλαίσιο του φάσματος ALS – Frontotemporal Dementia (FTD), έχει
πλέον αναθεωρηθεί. Η ALS θεωρείται μια πάθηση όπου οι μεταβολές εντοπίζονται
εντός και εκτός του πρωτοταγούς κινητικού φλοιού, του φλοιονωτιαίου δεματίου
και των μετωπιαίων συνειρμικών περιοχών, σχηματίζοντας ένα χάρτη με πολλές
πάσχουσες περιοχές φαιάς (φλοιικώς και υποφλοιωδώς) και λευκής ουσίας.
Φαινομενολογικά δε, οι μεταβολές αυτές, πέραν των δεσμιδώσεων, της μυϊκής
αδυναμίας και της κινητικής δυσχέρειας, ανιχνεύονται ως ποικίλες νοητικές
δυσλειτουργίες, όχι αποκλειστικά επιτελικού τύπου, αλλά και ως συμπεριφορικές
μεταβολές ή συναισθηματική ακράτεια (κλαυσίγελος).
Σκοπός: Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η δομική και λειτουργική διερεύνηση
της κινητικής και μη κινητικής προσβολής στην ALS μέσω σύγχρονων
νευροαπεικονιστικών τεχνικών και μεθόδων κλινικής νευροφυσιολογίας και
νευροψυχολογίας.
Μεθοδολογία: Στη μελέτη συμμετείχαν 75 ασθενείς με σποραδική μορφή της ALS
(βάσει των αναθεωρημένων κριτηρίων El Escorial) χωρίς άνοια και όλα τα στοιχεία
τους καταγράφηκαν στην ειδική βάση δεδομένων “AMATUM ALS” (Acquisition,
Management, Analysis, Therapeutic Unique Monitoring for Amyotrophic Lateral
Sclerosis Database). Όλοι ασθενείς εξετάστηκαν με εκτενή νευροψυχολογική
συστοιχία (νοητικά πεδία: επιτελικές λειτουργίες, προσοχή & ενεργός μνήμη,
μάθηση-μνήμη, εκφραστικός λόγος, οπτικοχωρικές-κατασκευαστικές δεξιότητες,
συλλογισμός με μεμαθημένες συμβολικές έννοιες) ενώ αξιολογήθηκε, επίσης, η
κατάθλιψη και η συναισθηματική ευμεταβλητότητα. Βάσει τιμών αναφοράς για κάθε
νευροψυχολογική δοκιμασία και ευρέως αποδεκτών κριτηρίων ταξινόμησης, οι 75
ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν σε υπο-ομάδες a) ALS-motor (αμιγώς κινητική
δυσλειτουργία) και β) ALS-plus (κινητική και νοητική δυσλειτουργία). 25 υγιείς
εθελοντές με φυσιολογική νοητική λειτουργία και 50 ασθενείς εκ των 75
υποβλήθηκαν σε νευροαπεικονιστική διερεύνηση με ακολουθίες υψηλής ανάλυσης για
τη μετέπειτα διερεύνηση των μεταβολών της φαιάς ουσίας [ακολουθία: HR_3DT1w,
ανάλυση: voxel-based morphometry (VBM)] και της λευκής ουσίας [ακολουθία:
30dir-DTI, ανάλυση: tract-based spatial statistics (TBSS), Diffusion Tensor
Imaging (DTI) Tractography για συγκεκριμένα δεμάτια λευκής ουσίας]. 17 ασθενείς
(με διαθέσιμα νευροψυχολογικά και νευροαπεικονιστικά δεδομένα) υποβλήθηκαν σε
νευροφυσιολογικό έλεγχο μέσω διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού (TMS) για τη
διερεύνηση της λειτουργικής ακεραιότητας της πυραμιδικής οδού, του μεσολοβίου
και του κινητικού φλοιού.
Αποτελέσματα:
1. Nευροψυχολογικό πρότυπο: Οι ασθενείς με ALS παρουσιάζουν κινητική και μη
κινητική προσβολή που ανιχνεύεται λειτουργικά. Ειδικότερα, >65% των ασθενών με
ALS στον ελληνικό πληθυσμό παρουσιάζει νοητική δυσλειτουργία. Οι επιτελικές
λειτουργίες είναι αυτές που επηρεάζονται σε μεγαλύτερο βαθμό και ποσοστό 47%
των ασθενών παρουσιάζει επιτελική δυσλειτουργία (με ή χωρίς άλλου τύπου νοητική
δυσλειτουργία). Ποσοστό 20% των ασθενών παρουσιάζει μόνο μνημονική
δυσλειτουργία χωρίς επιτελική ή άλλη νοητική δυσλειτουργία. H επιτελική επίδοση
σχετίζεται με τη μνημονική επίδοση στο σύνολο των ασθενών αλλά ερμηνεύει μόνο
9% της συνολικής διακύμανσης της μνημονικής επίδοσης.
2. Nευροαπεικονιστικό πρότυπο φαιάς και λευκής ουσίας: Οι ασθενείς με ALS
παρουσιάζουν κινητική και μη κινητική προσβολή που ανιχνεύεται με τεχνικές
δομικής νευροαπεικόνισης. Προκύπτουν διάχυτες μεταβολές τόσο στη φαιά όσο και
στη λευκή ουσία τόσο σε κινητικές (κινητικός φλοιός, αισθητικοκινητικό τμήμα
παρεγκεφαλίδας, φλοιονωτιαίο δεμάτιο, σώμα μεσολοβίου) όσο και μη κινητικές
περιοχές (έσω, κογχο- και πλαγιοραχιαίες μετωπιαίες περιοχές, κροταφικές και
ινιακές περιοχές). Οι ασθενείς χωρίς νοητική δυσλειτουργία (ALS-motor)
παρουσιάζουν αύξηση της φαιάς ουσίας στη δεξιά συμπληρωματική κινητική περιοχή.
Οι ασθενείς με νοητική δυσλειτουργία (ALS-plus) παρουσιάζουν πιο έντονες
μεταβολές σε κινητικές και μη κινητικές περιοχές και συγκριτικά με τους
ασθενείς χωρίς νοητική δυσλειτουργία παρουσιάζουν σημαντική ελάττωση στο
προσφηνοειδές λόβιο στο αριστερό ημισφαίριο.Η συνδυαστική χρήση σύγχρονων
τεχνικών νευροαπεικόνισης και μεθόδων μετεπεξεργασίας των δεδομένων επιτρέπει
την ανάδειξη περιοχών ταυτόχρονης προσβολής της φαιάς και λευκής ουσίας
3. Δομική ακεραιότητα του κινητικού φλοιού και του φλοιονωτιαίου δεματίου και
βαρύτητα της κινητικής ποοσβολής: Ανιχνεύεται θετική συσχέτιση μεταξύ της
βαρύτητας της κινητικής προσβολής (ALSFRS-R) και του όγκου της αριστερής
πρόσθιας κεντρικής έλικας. Ανιχνεύεται αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ALSFRS-R
και του όγκου της αριστερής συμπληρωματικής κινητικής περιοχής. Ανιχνεύεται
αρνητική συσχέτιση μεταξύ της κλίμακας ALSFRS-R και του δείκτη διάχυσης Daxial
στο αριστερό φλοιονωταίο δεμάτιο.
4. Δομική ακεραιότητα του κινητικού φλοιού, του φλοιονωτιαίου δεματίου και των
μεσολοβιακών ινών και λειτουργική ακεραιότητα του κινητικού συστήματος, όπως
αυτή εξετάζεται μέσω του διακρανιακού μαγνητικού ερεθισμού: Διαπιστώθηκε ότι η
λειτουργική ακεραιότητα του φλοιονωτιαίου δεματίου μπορεί να σχετίζεται και με
δομικές μεταβολές σε φλοιϊκές αμιγώς κινητικές περιοχές, ανεξάρτητα από τη
δομική ακεραιότητα του δεματίου. Βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ του όγκου
τμήματος της δεξιάς πρόσθιας κεντρικής έλικας και του MEP / M ratio στο δεξί ά.
ά., δηλαδή όσο μειώνεται ο λόγος, τόσο μεγαλύτερη η ελάττωση του όγκου στην εν
λόγω περιοχή. Βρέθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ του όγκου τμήματος της δεξιάς
συμπληρωματικής κινητικής περιοχής και του MEP / M ratio στο δεξί ά.ά., δηλαδή
όσο μειώνεται ο λόγος, τόσο μεγαλύτερος ο όγκος στην εν λόγω περιοχή.
Χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο του Brainance DTI Suite που επιτρέπει ιχνηλάτηση
τόσο των χιαζόμενων όσο και των μη χιαζόμενων ινών του φλοιονωτιαίου δεματίου,
διαπιστώθηκε ότι η διημισφαρική αναστολή μπορεί να είναι παθολογικά αυξημένη
στους ασθενείς με ALS λόγω διαφορετικής συμμετοχής του ομόπλευρου και
ετερόπλευρου φλοιονωτιαίου δεματίου και των χιαζόμενων και μη χιαζόμενων
φλοιονωτιαίων ινών. Βρέθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ του ΙΗΙ και του FA του
αριστερού φλοιονωτιαίου δεματίου, δηλαδή όσο μειώνεται ο δείκτης FA (χειρότερη
δομική ακεραιότητα), αυξάνεται ο δείκτης IHI. Βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ
του IHI και του Dradial του δεξιού φλοιονωτιαίου δεματίου, δηλαδή όσο αυξάνεται
ο δείκτης Dradial (χειρότερη δομική ακεραιότητα), αυξάνεται ο δείκτης ΙΗΙ.
Βρέθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ του SP και του FA του αριστερού φλοιονωτιαίου
δεματίου, δηλαδή όσο μειώνεται ο δείκτης FA (χειρότερη δομική ακεραιότητα),
αυξάνεται ο δείκτης SP.
5. Βαρύτητα των μη κινητικών -δομικών- μεταβολών και νοητική δυσλειτουργία
μνημονικού τύπου: Μετά από έλεγχο για πολλαπλές συγκρίσεις, βρέθηκε ότι οι ALS
ασθενείς παρουσιάζουν αύξηση του δείκτη Daxial στην αριστερή ζώνη της
διατιτραίνουσας οδού του ιπποκάμπου (PPZ) ενώ έχουν ηπιότερες μεταβολές στην
μικροδομική ακεραιότητα της ψαλίδας και της αγκιστροειδούς δεσμίδας. Για πρώτη
φορά αναδεικνύεται η συνεισφορά του δεματίου PPZ του αριστερού ημισφαιρίου στη
λεκτική ακουστική μάθηση των ασθενών με ALS και μαζί με την αριστερή
αγκιστροειδή δεσμίδα στην ικανότητα μακροπρόθεσμης ανάκλησης λεκτικών
πληροφοριών.
6. Βαρύτητα των μη κινητικών -δομικών- μεταβολών και συναισθηματική
ευμεταβλητότητα (κλαυσίγελος): Συγκριτικά με τους μάρτυρες, οι ασθενείς με
συναισθηματική ευμεταβλητότητα (κλαυσίγελο) παρουσιάζουν διάχυτες περιοχές
ατροφίας συγκριτικά με τους μάρτυρες στους μετωπιαίους (κάτω κογχομετωπιαίος,
rectus), κροταφικούς (άνω), ινιακούς (σφηνοειδές λόβιο, ατρακτοειδής έλικα,
γλωσσική έλικα) λοβούς, στην πρόσθια έλικα του προσαγωγίου και στην
παρεγκεφαλίδα αμφοτερόπλευρα. Οι ασθενείς με συναισθηματική ευμεταβλητήτοτα
συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς συναισθηματική ευμεταβλητότητα παρουσιάζουν
μειωμένο όγκο στο προσφηνοειδές λόβιο/οπίσθια έλικα προσαγωγίου και στη μέση
κροταφική έλικα στο δεξί ημισφαίριο, που συνάδει με τη συνεισφορά του δεξιού
ημισφαιρίου στη συναισθηματική επεξεργασία και αντίληψη.
7. Δομικές (νευροαπεικονιστικές) και λειτουργικές (νευροψυχολογικές) μεταβολές
και προγνωστική ικανότητα για το ρυθμό εξέλιξης της νόσου: Η καμπύλη λεκτικής
ακουστικής μάθησης αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για το ρυθμό
εξέλιξης, με βραδύτερη καμπύλη μάθησης να είναι προγνωστική ταχύτητερης
εξέλιξης. Η ατροφία στα βασικά γάγγλια (κέλυφος φακοειδούς πυρήνα)
αμφοτερόπλευρα και αριστερά στην άνω κροταφική έλικα και στον άνω κροταφικό
πόλο σχετίζεται με ταχύτερο ρυθμό εξέλιξης. Η αύξηση του δείκτη Daxial στο σώμα
του μεσολοβίου σχετίζεται με ταχύτερο ρυθμό εξέλιξης
Συμπερασματικά: Με ιστορία σχεδόν δύο αιώνων από τις πρώτες περιγραφές των Bell
και Aran και λίγο λιγότερο του ενάμιση αιώνα από την περιγραφή του Charcot και
την καθιέρωση του όρου Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), η νόσος έχει
πολυσυστηματικό χαρακτήρα, με μεγάλη ετερογένεια ως προς το εύρος και τη
βαρύτητα της κλινικής και υποκλινικής -κινητικής και μη κινητικής-
συμπτωματολογίας και πρόγνωση που δύσκολα μπορεί να προσδιοριστεί με ακρίβεια
στατιστικών μοντέλων. Όμως, παράλληλα, συνιστά μία νόσο που επιβεβαιώνει την
αλλαγή του κατά Κuhn Παραδείγματος, συνέπεια -στην προκειμένη περίπτωση- τόσο
γραμμικής όσο και μη γραμμικής συσσώρευσης νέων γνώσεων από τις μεθόδος
κλασσικής νευροφυσιολογίας και νευροψυχολογίας και τις σύγχρονες τεχνικές
νευροαπεικόνισης.
