Mελέτη της σηματοδοτικής οδού mTOR σε προκαρκινικές και καρκινικές βλάβες του τραχήλου της μήτρας. Συσχέτιση με την παρουσία στελεχών του ιού ΗPV

Διδακτορική Διατριβή uoadl:1308527 143 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τομέας Υγείας - Μητέρας - Παιδιού
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2014-05-12
Έτος εκπόνησης:
2014
Συγγραφέας:
Ανδρικοπούλου Mαρία
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Κρεατσάς Γεώργιος, Δεληγεώρογλου Ευθύμιος, Σαλάκος Νικόλαος, Δενδρινός Σπύρος, Ρίζος Δημήτριος, Κόνδη-Παφίτη Αγάθη, Μιχαλά Σταυρούλα
Πρωτότυπος Τίτλος:
Mελέτη της σηματοδοτικής οδού mTOR σε προκαρκινικές και καρκινικές βλάβες του τραχήλου της μήτρας. Συσχέτιση με την παρουσία στελεχών του ιού ΗPV
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Evaluation of mTOR signaling pathway in premalignant and malignant cervical lesions.Correlation with HPV infection
Περίληψη:
Πρόλογος: Ο καρκίνος τραχήλου της μήτρας αποτελεί τον συχνότερο καρκίνο του
γεννητικού συστήματος της γυναίκας παγκοσμίως. Η αιτιοπαθολογική συσχέτιση της
HPV λοίμωξης με τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας είναι πολύ καλά τεκμηριωμένη
και θεωρείται ότι εμπλέκεται στο 99.7% των καρκίνων τραχήλου της μήτρας. Η
πρωτεΐνη mTOR (mammalian target of rapamycin) αποτελεί μια κινάση
σερίνης/θρεονίνης που διαδραματίζει καίριο ρόλο στην κυτταρική αύξηση, στον
πολλαπλασιασμό και πρωτεϊνοσύνθεση. Η ενεργοποίηση της σηματοδοτικής οδού
Akt/mTOR/pS6 έχει παρατηρηθεί σε πολλά κακοήθη νοσήματα. Ιδιαίτερο κλινικό
ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι αναστολείς αυτής της οδού, η ραπαμυσίνη
και τα ανάλογά της βρίσκονται σε επίπεδο κλινικών μελετών για την αντιμετώπιση
μεταστατικού καρκίνου του νεφρού και αιματολογικές κακοήθειες. Ο ακριβής όμως
ρόλος της mTOR σηματοδοτικής οδού στον καρκίνο τραχήλου της μήτρας δεν έχει
ακόμα διευκρινισθεί.
Σκοπός: Σκοπός της εργασίας μας ήταν η αξιολόγηση της έκφρασης των
φωσφορυλιωμένων (ενεργοποιημένων) μορφών της Akt, που αποτελεί ανιόντα ρυθμιστή
της σηματοδοτικής οδού και των 4Ε-ΒΡ1 και pS6 που αποτελούν κατιόντα μόρια της
οδού σε περιπτώσεις α) Χαμηλού βαθμού επιθηλιακής δυσπλασίας (LSIL) b) Υψηλού
βαθμού επιθηλιακής δυσπλασίας (HSIL) και γ) Καρκίνου τραχήλου μήτρας συγκριτικά
με περιπτώσεις δ) φυσιολογικού επιθηλίου. Επίσης, στόχος της μελέτης μας ήταν η
ταυτοποίηση HPV στελεχών σε όλες τις περιπτώσεις των 4 κατηγοριών και η
διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης της HPV λοίμωξης με την ενεργοποίηση της
σηματοδοτικής οδού m TOR.
Υλικό και μέθοδος: Ενενήντα οχτώ περιπτώσεις προκαρκινικών και καρκινικών
βλαβών τραχήλου της μήτρας μελετήθηκαν στην εργασίας μας.
Τριάντα οκτώ περιπτώσεις διαγνώστηκαν ως ήπιου βαθμού δυσπλασίας (LSIL) , 31
περιπτώσεις μέτριου και υψηλού βαθμού δυσπλασίας (HSIL) και 29 περιπτώσεις
διηθητικού καρκίνου του τραχήλου της μήτρας (SCC). Επίσης περιλήφθηκαν 8
περιπτώσεις φυσιολογικού τραχηλικού βλεννογόνου.
Η ανίχνευση των p4-EBP1, φωσφο pS6 και και p Akt μορίων σε όλες τις υπό εξέταση
ομάδες έγινε με ανοσοΐστοχημική χρώση σε μονιμοποιημένο βιοπτικό υλικό
χρησιμοποιώντας τα αντίστοιχα αντισώματα. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση των μορίων
αξιολογήθηκε ημιποσοτικά. Επιπρόσθετα, έγινε PCR για την ταυτοποίηση 35 ΗPV
στελεχών χαμηλού(LR) και υψηλού κινδύνου (HR) σε όλες τις περιπτώσεις για να
διερευνηθεί η πιθανή λοίμωξη από ιο HPV.
Αποτελέσματα: Η στατιστική αξιολόγηση έδειξε στατιστικά σημαντικότερη έκφραση
και των 3 μορίων στις κατηγορίες HSIL και SCC συγκριτικά με την ομάδα των
μαρτύρων (p<0.001). Επιπρόσθετα, βρέθηκε ισχυρή συσχέτιση των μορίων μεταξύ
τους, τα οποίο ήταν αναμενόμενο αφού αποτελούν ανιόντες και κατιόντες ρυθμιστές
της ίδιας σηματοδοτικής οδού. Επίσης ενδιαφέρον εύρημα αποτελεί η αυξητική τάση
(trend) της έκφρασης των μορίων (ένταση χρώσης, ποσοστό κυττάρων) αυξανομένου
του βαθμού δυσπλασίας της βλάβης σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Όσον αφορά στην
HPV λοίμωξη, όλες οι περιπτώσεις φυσιολογικού τραχηλικού επιθηλίου ήταν
αρνητικές για HPV λοίμωξη. Στην LSIL ομάδα, το 68,4% των περιπτώσεων ήταν
θετικές για HPV στελέχη υψηλού κινδύνου και 21.1% για HPV στελέχη χαμηλού
κινδύνου ενώ στην HSIL ομάδα, το 91.4% των περιπτώσεων ήταν θετικές για στελέχη
HPV υψηλού κινδύνου, με 62.9% θετικές για τους HPV16/18. Στην ομάδα των
καρκίνων τραχήλου, 80% των περιπτώσεων ήταν HPV θετικές, εκ των οποίων 40%
θετικές για HPV16/18.
Διερευνήθηκε επίσης η πιθανή συσχέτιση μεταξύ της HPV λοίμωξης με την έκφραση
των 3 μορίων (Akt, 4E-BP1, PS6) σε βλάβες a) HPV αρνητικές β) LR HPV θετικές γ)
HR HPV θετικές. Η έκφραση του pS6 ήταν στατιστικά αυξημένη στις περιπτώσεις
θετικές για HPV HR συγκριτικά με τις HPV αρνητικές περιπτώσεις ενώ για τα
υπόλοιπα μόρια υπήρχε αυξητική τάση έκφρασης στις HPV θετικές περτιπτώσεις που
δεν άγγιξε τα όρια στατιστικής σημαντικότητας.
Συμπεράσματα: Η μελέτη μας αποτελεί την πρώτη αναφορά που καταδεικνύει την
ενεργοποίηση αυτών των ανιόντων και κατιόντων μορίων της σηματοδοτικής οδού του
mTOR τόσο σε προκαρκινικές όσο και σε καρκινικές βλάβες του τραχήλου της μήτρας
με αυξητική τάση έκφρασης των μορίων αυξανομένου του βαθμού της δυσπλασίας της
βλάβης σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Τα αποτελέσματα αυτά υπογραμμίζουν τον
πιθανό ρόλο που διαδραματίζει η μοριακή αυτή οδός σε αρχικά στάδια της
καρκινογένεσης. Από την άλλη πλευρά, η αιτιοπαθολογική συσχέτιση ΗPV λοίμωξης
και καρκίνου τραχήλου της μήτρας είναι άριστα τεκμηριωμένη. Μελέτη μας
κατέδειξε επίσης πιθανή συσχέτιση σηματοδοτικής οδού του mTOR με την HPV
σχετιζόμενης καρκινογένεσης. Περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση της
συσχέτισης περισσοτέρων ανιόντων και κατιόντων μορίων της οδού με την HPV
λοίμωξη ενδεχομένως να διαλευκάνουν την πολυσταδιακή διαδικασία της
καρκινογένεσης του τραχήλου της μήτρας.
Λέξεις-κλειδιά:
Σηματοδοτική οδός του mTOR, HPV λοίμωξη, Καρκίνος τραχήλου μήτρας, Ραπαμυκίνη
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
223
Αριθμός σελίδων:
131

document.pdf
4 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.