Μηχανισμοί ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης των νεοπλασματικών κυττάρων σε αιματολογικές κακοήθειες

Διδακτορική Διατριβή uoadl:1309179 240 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τομέας Γενετικής και Βιοτεχνολογίας
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2014-06-18
Έτος εκπόνησης:
2014
Συγγραφέας:
Χατζούλη Μαρία
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Κόλλια Παναγούλα Επίκ. Καθηγήτρια, (Επιβλέπουσα)Αλεπόρου - Μαρίνου Αναπλ. Καθηγήτρια, Παπασιδέρη Ισιδώρα Αναπλ. Καθηγήτρια
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μηχανισμοί ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της απόπτωσης των νεοπλασματικών κυττάρων σε αιματολογικές κακοήθειες
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Mechanisms of cell cycle proliferation and apoptosis in hematological malignancies
Περίληψη:
H νεοπλασματική εκτροπή είναι το αποτέλεσμα της διαταραχής των ρυθμιστικών
μηχανισμών που διέπουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την απόπτωση. Μεταξύ
των κακοηθειών του αιμοποιητικού ιστού, η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ)
θεωρείται νόσος-υπόδειγμα για τη μελέτη του ρόλου των διαταραχών του κυτταρικού
κύκλου και της απόπτωσης στη νεοπλασματική εκτροπή και χαρακτηρίζεται από
μεγάλη κλινική ετερογένεια παρά τον ομοιογενή κλινικό και εργαστηριακό
φαινότυπο των ασθενών κατά τη διάγνωση. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η
αλληλεπίδραση των νεοπλασματικών λεμφοκυττάρων με το μικροπεριβάλλον μέσω του Β
κυτταρικού υποδοχέα (BcR) αλλά και των υποδοχέων της έμφυτης ανοσίας (TLRs)
παίζει σημαντικό ρόλο στη νεοπλασματική εκτροπή. Τα δεδομένα ωστόσο από τη
συνδιέγερση BcR/TLR στη ΧΛΛ είναι πολύ περιορισμένα επειδή οι περισσότερες
μελέτες αφορούν μεμονωμένη in vitro διέγερση είτε του BcR είτε των TLRs. Στην
παρούσα διδακτορική διατριβή μελετήθηκαν: (i) τα ιδιαίτερα μοριακά
χαρακτηριστικά του BcR στη ΧΛΛ και διερευνήθηκε πιθανή συσχέτισή τους με την
κλινική επιθετικότητα της νόσου, και (ii) ο αντίκτυπος της in vitro διέγερσης
του BcR, των TLR7 και TLR9 μεμονωμένα ή σε συνδυασμό (BcR/TLR7 και BcR/TLR9)
στην επιβίωση και την απόπτωση των νεοπλασματικών κυττάρων της ΧΛΛ.
Αρχικά αναλύθηκαν οι κλωνικές αναδιατάξεις των γονιδίων IGHV-IGHD-IGHJ σε 799
ασθενείς με ΧΛΛ. Οι αναδιατάξεις IGHV-IGHD-IGHJ αρχικά διακρίθηκαν σε
αμετάλλακτες (Α) και μεταλλαγμένες (Μ) με όριο ομολογίας του γονιδίου IGHV με
το αντίστοιχο μη αναδιαταγμένο γονίδιο ΙGHV το 98%. Στη συνέχεια, οι
αναδιατάξεις διακρίθηκαν περαιτέρω σε διαδοχικά υποσύνολα που διέφεραν μεταξύ
τους κατά 1% ως προς την νουκλεοτιδική ταυτότητά τους με το αντίστοιχο μη
αναδιαταγμένο γονίδιο IGHV και διερευνήθηκε η πιθανή προγνωστική αξία των
υποσυνόλων στο χρόνο έναρξης θεραπείας και την ολική επιβίωση των ασθενών. Τα
αποτελέσματα της παρούσας μελέτης επιβεβαίωσαν προηγούμενες μελέτες αναφορικά
με την επιλεκτικότητα του ρεπερτορίου και έδειξαν ότι η εισαγωγή των
μεταλλάξεων σε όλες τις υποομάδες με ομολογία <100% πραγματοποιήθηκε στα
πλαίσια του κλασσικού μηχανισμού σωματικής υπερμεταλλαξιγένεσης. Επιπλέον,
έδειξαν ότι το όριο 98% υπερτερεί ως προς την προγνωστική σημασία για τους
ασθενείς με ΧΛΛ.
Στη συνέχεια μελετήθηκαν τα αποτελέσματα της in vitro διέγερσης των BcR, TLR7
και TLR9 με αντι-IgM, Imiquimod και CpG, αντιστοίχως, μεμονωμένα ή σε
συνδυασμό, σε 21 ασθενείς (11 Μ-ΧΛΛ, 10 Α-ΧΛΛ). Τα αποτελέσματα της διέγερσης
εκτιμήθηκαν με προσδιορισμό της pERK, ενώ η επαγωγή της απόπτωσης με
προσδιορισμό της κασπάσης 8 και της PARP. Αυξημένα επίπεδα pΕRΚ παρατηρήθηκαν
μετά από μεμονωμένη διέγερση των BcR, TLR7 και TLR9 στην Α-ΧΛΛ, ενώ στη Μ-ΧΛΛ
μόνο με συνδιέγερση BcR/TLR. Αντίθετα, η μεμονωμένη διέγερση των TLR7 και TLR9
αλλά και η συνδιέγερση BcR/TLR βρέθηκαν να προκαλούν επαγωγή της απόπτωσης
κυρίως στη M-ΧΛΛ. Η διαφορετική ανταπόκριση των νεοπλασματικών λεμφοκυττάρων
στη Μ-ΧΛΛ έναντι της Α-ΧΛΛ πιθανότατα υποδεικνύει διαφορετικό λειτουργικό
αποτέλεσμα, που αντικατοπτρίζεται τελικά στη συμπεριφορά του λευχαιμικού κλώνου
και τροποποιεί το ρυθμό κυτταρικού πολλαπλασιασμού και την απόπτωση.
Λέξεις-κλειδιά:
Κυτταρικός κύκλος, Απόπτωση, Β-Κυταρικός υποδοχέας, Υποδοχείς έμφυτης ανοσίας, Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
253
Αριθμός σελίδων:
169