Σχεδιασμός και σύνθεση αδαμαντανικών αραλκυλαμίνων με κυτταροστατική δράση

Διδακτορική Διατριβή uoadl:1309408 363 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τομέας ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2012-03-14
Έτος εκπόνησης:
2012
Συγγραφέας:
Ριγανάς Στέφανος
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Γεώργιος Β. Φώσκολος Καθηγ.
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός και σύνθεση αδαμαντανικών αραλκυλαμίνων με κυτταροστατική δράση
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Περίληψη:
Τα ενθαρρυντικά φαρμακολογικά αποτελέσματα των ενώσεων που παρασκευάσαμε
στο παρελθόν οδήγησαν στο σχεδιασμό των ενώσεων της παρούσας διατριβής με
βάση το μήκος της αλυσίδας που συνδέει τον αρωματικό δακτύλιο με το αμινικό
άζωτο σε μόρια φαινυλαλκυλαμινών που εμφανίζουν συγγένεια με τους σ-υποδοχείς
και στα οποία έχει εισαχθεί ο υδρόφοβος σκελετός του αδαμαντανίου, με προοπτική
την εξαγωγή σχέσεων δομής-κυτταροστατικής δράσης στα προηγούμενα μόρια.
Συγκεκριμένα σχεδιάσθηκαν και παρασκευάσθηκαν οι ακόλουθες κατηγορίες
Ενώσεων
1. 5-(1-Αδαμαντυλο)-5,5-διφαινυλοπεντυλαμίνες (1) και 6-(1-αδαμαντυλο)-6,6-
διφαινυλοεξυλαμίνες (2)
2. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]βενζυλαμίνες (3, n=1)
3. 3. 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαιναιθυλαμίνες (3, n=2)
4. γ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}προπυλαμίνες (3, n=3)
5. δ-{4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλο}βουτυλαμίνες (3, n=4)
6. 4-(2-Αδαμαντυλο)ανιλίνες (4, n=0)
7. 4-(2-Αδαμαντυλο)βενζυλαμίνες (4, n=1)
8. 4-(2-Αδαμαντυλο)φαιναιθυλαμίνες (4, n=2)
9. γ-[4-(2-Αδαμαντυλο)φαινυλο]προπυλαμίνες (4, n=3)
Από τα αποτελέσματα του συνεχιζόμενου φαρμακολογικού ελέγχου των ενώσεων
της παρούσας διατριβής φαίνεται ότι τα παράγωγα 1, 2 και 3 παρουσιάζουν γενικά
αξιοσημείωτη κυτταροστατική δράση.
Η σύγκριση της κυτταροστατικής δράσης των παραγώγων 1 και 2 της παρούσας
εργασίας με εκείνη των παραγώγων III, που παρασκευάσθηκαν στο παρελθόν,
μπορεί να οδηγήσει στο συμπέρασμα ότι η επιμήκυνση της ανθρακικής αλυσίδας από
τέσσερα άτομα άνθρακα στις 1-αδαμαντυλοδιαρυλοβουτυλαμίνες III σε πέντε και έξι
άτομα άνθρακα για τις πεντυλαμίνες 1 και τις εξυλαμίνες 2 αντίστοιχα, δεν
προκαλεί
θεαματική μεταβολή στη δράση.
Σχετικά με τα παράγωγα 3 φαίνεται ότι οι γ-φαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3)
εμφανίζονται περισσότερο δραστικές από τις βενζυλαμίνες 3 (n=1), ενώ η
δραστικότητα των φαιναιθυλαμινών 3 (n=2) και των δ-φαινυλοβουτυλαμινών 3 (n=4)
είναι υποδεέστερη. Φαίνεται λοιπόν ότι η απόσταση του αρωματικού δακτυλίου από
την κατιοντική αμινομάδα κατά τρία άτομα άνθρακα είναι η βέλτιστη για την
εμφάνιση κυτταροστατικής δράσης στο σκελετό των μορίων 3. Η σύγκριση της
κυτταροστατικής δράσης των γ-φαινυλοπροπυλαμινών 3 (n=3) και των ανιλινών I
που παρασκευάσθηκαν στο παρελθόν οδηγεί στο συμπέρασμα ότι τα παράγωγα 3
(n=3) είναι κάπως περισσότερο δραστικά. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι τόσο
για τις ανιλίνες Ι, όσο και για τις φαινυλοπροπυλαμίνες 3 (n=3), η απόσταση
μεταξύ
του αρωματικού δακτυλίου και του καθοριστικού για τη δράση κατιοντικού αζώτου
περιλαμβάνει τρία άτομα, ένα άτομο αζώτου και δύο άτομα άνθρακα (Ν, 2C) για τις
ανιλίνες Ι και τρία άτομα άνθρακα (3C) για τις προπυλαμίνες 3 (n=3).
Ο μέχρι στιγμής αριθμός των αποτελεσμάτων από τη μελέτη για τη συγγένεια με
τους σ-υποδοχείς, ο οποίος περιορίζεται μόνο για τα παράγωγα 3 (n=3)a και 3
(n=3)c
δεν επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων. Φαίνεται πάντως ότι τα προηγούμενα
παράγωγα εμφανίζονται ως μικτοί σ1/σ2 συνδέτες.
Τέλος η in vivo μελέτη της αντικαρκινικής δράσης του παραγώγου 3 (n=3)a έναντι
του παγκρεατικού καρκίνου BX-PC3 απέδειξε ότι το προηγούμενο παράγωγο είναι
αρκετά δραστικό έναντι του συγκεκριμένου όγκου και εμφανίζει τουλάχιστον
τριπλάσια δράση σε σχέση με την 5-φθοροουρακίλη.
Ο φαρμακολογικός έλεγχος για τα C2-αδαμαντανικά παράγωγα 4 βρίσκεται σε
εξέλιξη.
Λέξεις-κλειδιά:
ω-(1-Αδαμαντυλο)-ω, ω-διφαινυλκυλαμίνες, 4-[α-(1-Αδαμαντυλο)βενζυλο]φαινυλκυλαμίνες, Κυτταροστατική δράση, Συγγένεια με σ-υποδοχείς, In vivo αντικαρκινική δράση
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
ΧΙΙΙ
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
126
Αριθμός σελίδων:
ΧΧΙΙΙ, 238