Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Ανδρέας Τσοτίνης , Καθηγητής Επιβλέπων
Περίληψη:
Στα πλαίσια της παρούσης διδακτορικής διατριβής σχεδιάσθηκαν και στη συνέχεια
συντέθηκαν έξι νέες σειρές μελατονινεργικών ενώσεων.
Στο εισαγωγικό μέρος της διατριβής περιγράφεται ο ενδοκρινολογικός ρόλος της
ορμόνης μελατονίνης στα θηλαστικά, καθώς και οι θεραπευτικές της χρήσεις στον
άνθρωπο. Επίσης, γίνεται μία εκτενής αναφορά στους υποδοχείς της ορμόνης και σε
γνωστές στη βιβλιογραφία ενώσεις με αγωνιστική, μερικώς αγωνιστική και
ανταγωνιστική δράση στους εν λόγω υποδοχείς. Το εισαγωγικό κεφάλαιο
ολοκληρώνεται με την αναλυτική περιγραφή των στόχων της παρούσης διατριβής,
καθώς και του σχεδιασμού των νέων βιοδραστικών μορίων.
Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται οι συνθετικές οδοί που ακολουθήθηκαν για
την παρασκευή των νέων ενώσεων, οι οποίες ανήκουν σε διαφορετικές χημικές
τάξεις. Αυτές περιλαμβάνουν παράγωγα του ινδολίου με σχετικά άκαμπτες C3
πλευρικές αλυσίδες (ανάλογα 5 και 6), τα τετρακυκλικά ετεροαρωματικά συστήματα
II, 12, 13 και 17 και τα παράγωγά τους 25-27, 31, 32, 46-48, 53-55 and 39-41
και 65. Εκτός από τις παραπάνω ενώσεις, η διδακτορική διατριβή αναφέρεται και
στη σύνθεση των κυκλοβουτα- και κυκλοεπταρενίων 69-71, 77-79, 81-83, 87-89 και
102-104, 114-116, αντιστοίχως. Το συνθετικό μέρος αυτού του κεφαλαίου
συμπληρώνεται με τη λεπτομερή περιγραφή των μεθόδων παρασκευής των
βενζοκυκλοεπτενίων 96-98 και 111-113.
Για την αποτίμηση της φαρμακολογικής δράσης όλων των νέων ενώσεων
χρησιμοποιήθηκε το πρωτόκολλο συσσωμάτωσης μελανοσωμάτων του Xenopus laevis. Τα
ινδολικά ανάλογα 5 και 6 εμφάνισαν αγωνιστική μελατονινεργική δράση, με βαθμό
συγγενείας για τους υποδοχείς της ορμόνης, υψηλότερο αυτής καθαυτής της
μελατονίνης. Οι τετρακυκλικές ενώσεις 12 και 13 είναι επίσης αγωνιστές, ενώ τα
υποκατεστημένα στην πλευρική αλυσίδα gem-διμεθυλο-παράγωγά τους II and 17
εμφανίζουν μερικώς αγωνιστική δράση. Ενδιαφέρουσα φαρμακολογική δράση
εμφανίζουν και τα μόρια 25-27, 31, 32, 46-48, η οποία κυμαίνεται από αμιγώς
αγωνιστική (ενώσεις 25-27) έως αμιγώς ανταγωνιστική 31, 32, 46-48 και 53-55.
Αντιθέτως, τα αντίστοιχα παράγωγά τους 39-41 και 65 παρουσιάζουν αμιγώς
ανταγωνιστική δράση. Η δράση των κυκλοβουταρενίων 69-71, 77-79, 81-83, 87-89
ποικίλει ανάλογα με τον αριθμό των μεθοξυλίων επί του βενζολικού τους δακτυλίου
