Σχεδιασμός καινοτόμων βιοδραστικών μορίων με τη βοήθεια της Μοριακής Προσομοίωσης για την αντιμετώπιση των εκφυλιστικών νόσων του Κ.Ν.Σ: Alzheimer και Parkinson

Διδακτορική Διατριβή uoadl:1309423 397 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τομέας ΙΙ [Οργανική Χημεία – Οργανική Χημική Τεχνολογία – Χημεία Τροφίμων]
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2014-02-04
Έτος εκπόνησης:
2014
Συγγραφέας:
Κουκουλίτσα Αικατερίνη
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Θωμάς Μαυρομούστακος Καθηγητής ΕΚΠΑ (επιβλέπων), Γιώργος Κόκοτος Καθηγητής ΕΚΠΑ, Ματθαίος Παπαδόπουλος Ερευνητής Α' Βαθμίδας ΕΙΕ, Σπύρος Ευθυμιόπουλους Αναπλ. Καθηγητής ΕΚΠΑ, Άννα Τσαντίλη-Κακουλίδου Καθηγήτρια ΕΚΠΑ, Θεόδωρος Τσέλιος Επίκ. Καθηγητής Πανεπιστήμιο Πατρών, Δήμητρα Χατζηπαύλου-Λίτινα Καθηγήτρια ΑΠΘ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός καινοτόμων βιοδραστικών μορίων με τη βοήθεια της Μοριακής Προσομοίωσης για την αντιμετώπιση των εκφυλιστικών νόσων του Κ.Ν.Σ: Alzheimer και Parkinson
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ιn silico rational design of bioactive molecules against neurodegenerative diseases: Alzheimer’s and Parkinson’s
Περίληψη:
Σκοπός της διδακτορικής διατριβής είναι ο in silico ορθολογικός σχεδιασμός νέων
ενώσεων κατά των νόσων της Alzheimer και Parkinson.
Ένας θεραπευτικός στόχος της νόσου Αlzheimer είναι η ασπαρτική πρωτεάση BACE-Ως
προς την κατεύθυνση αναστολής της δράσης αυτού του ενζύμου μελετήθηκαν 11
παράγωγα της ρεσβερατρόλης και 11 γλυοξυλοϋλο-αροϋλο παράγωγα της υδραζόνης.
Αρχικά μελετήθηκε in silico η ικανότητά τους να διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό
φραγμό και να απορροφώνται από τα κύτταρα του επιθηλίου του εντέρου Caco2 και
ακολούθησαν υπολογισμοί μοριακής πρόσδεσης των παραγώγων δύο ομάδων στο ενεργό
κέντρο της BACE Επειδή τα αποτελέσματα της μοριακής πρόσδεσης ήταν ενθαρρυντικά
ακολούθησε βιολογική τους αποτίμηση στη BACE-1. Πέντε παράγωγα της
ρεσβερατρόλης παρουσίασαν σημαντική ανασταλτική δράση. Τα υπόλοιπα παράγωγα
ήταν μη δραστικά. Τα γλυοξυλοϋλο-αροϋλο παράγωγα δεν εμφάνισαν σημαντική
ανασταλτική δράση. Τα παράγωγα και των δύο ομάδων μελετήθηκαν επίσης για την
καταστολή της επαγωγής του θανάτου των κυττάρων HT22 λόγω οξειδωτικού στρες.
Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα των δύο βιολογικών δοκιμασιών εξάγεται το
συμπέρασμα ότι οι δραστικές ενώσεις στη BACE-1 προστατεύον τα νευρικά κύτταρα
από τον οξειδωτικό θάνατο. Τα πειράματα Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης και
Μοριακής Δυναμικής έδειξαν ότι τα πιο δραστικά παράγωγα εξασκούν ισχυρότερες
θερμικές μεταβολές. Μία από τις κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για
την αντιμετώπιση της νόσου Parkinson είναι οι αναστολείς της μονοαμινοοξειδάσης
τύπου Β (ΜΑΟ-Β). Βιβλιογραφικές μελέτες υποστηρίζουν την ανασταλτική δράση των
κουμαρινών έναντι στης ΜΑΟ-Β και γι αυτό το λόγο μελετήθηκε μία σειρά 13
κουμαρινικών παραγώγων. Αρχικά εκτιμήθηκαν οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των
ενώσεων και στη συνέχεια πραγματοποιήθηκαν υπολογισμοί μοριακής πρόσδεσης στο
ενεργό κέντρο της ΜΑΟ-Β. Τα αποτελέσματα από τις δύο μελέτες ήταν ενθαρρυντικά
και γι αυτό έχουν σταλεί για τη βιολογική τους αποτίμηση.
Οι ΑΤ1 ανταγωνιστές εξασκούν αντιοξειδωτικές δράσεις και μπορούν να έχουν
ευεργετικά αποτελέσματα στη νόσο Alzheimer. Για το λόγο αυτό διερευνήθηκε το
συνθετικό ανάλογο BV6 ως προς την πιθανή ανασταλτική του δράση έναντι της
BACE-1 με τη βοήθεια της μοριακής πρόσδεσης. Τα αποτελέσματα είναι
ικανοποιητικά και πρόκειται να αποτιμηθεί η βιολογική του δράση.
Λέξεις-κλειδιά:
Ορθολογικός σχεδιασμός, Εκτίμηση φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων, Μοριακή μοντελοποίηση, Μοριακή πρόσδεση, Προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
17-28
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
129
Αριθμός σελίδων:
216