Μονάδα:
Τομέας ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2016-04-19
Συγγραφέας:
Μπιμπλή Σοφία-Ίρις
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Ανδρεάδου Ιωάννα Επίκ.Καθηγήτρια (επιβλέπουσα), Παπαπετρόπουλος Ανδρέας Καθηγητής, Ηλιοδρομίτης Ευστάθιος Καθηγητής
Πρωτότυπος Τίτλος:
Novel insights into the role of nitric oxide and hydrogen sulfide in myocardial protection.
Γλώσσες διατριβής:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Καινοτόμα δεδομένα του ρόλου του μονοξειδίου του αζώτου και του υδροθείου στην μυοκαρδιακή προστασία.
Περίληψη:
Σκοπός: Να διερευνήσουμε το ρόλο των ενδογενών παραγόμενων και εξωγενώς
χορηγούμενων αέριων διαβιβαστών , NO και H2S, ι) στη παθοφυσιολογία του
εμφράγματος του μυοκαρδίου, ιι) στην ικανότητά τους να μιμούνται το PostC και
ιιι) το φυσιολογικό τους ρόλο στο κάπνισμα. Οι σκοποί προσεγγίστηκαν με την
διενέργεια τεσσάρων διακριτών μελετών.
Μέθοδοι και Αποτελέσματα: Στην πρώτη μελέτη η επαγωγή οξειδωτικού στρες σε
καρδιομυοκύτταρα ή η in vivo επαγωγή εμφράγματος του μυοκαρδίου ενεργοποίησε
την PYK2 και φωσφορυλίωσε την eNOS τόσο στην ανασταλτική Y656 όσο και στη θέση
ενεργοποίησης S1176. Με δοκιμασίες ενεργότητας η θέση Y657 αποδείχθηκε κυρίαρχη
σε σχέση με τη θέση S1176. Η φαρμακολογική αναστολή της PYK2 ανέστρεψε την
αναστολή της eNOS και μείωσε την έκταση του εμφράγματος στους μύες άγριου τύπου
, αλλά όχι στους eNOS KO μύες.
Στη δεύτερη και τρίτη μελέτη η χορήγηση Νιτρογλυκερίνης και NaHS μείωσαν την
έκταση του εμφράγματος σε in vivo κονίκλους. Ωστόσο η μοριακή σηματοδότηση των
δύο μορίων διαφοροποιήθηκε. Η καρδιοπροστατευτική δράση της Νιτρογλυκερίνης
ανατράπηκε κατόπιν αναστολής των PI3K και NOS ενώ η χορήγησή της δε μείωσε την
έκταση του εμφράγματος σε μύες eNOS KO. Επιπρόσθετα, η Νιτρογλυκερίνη δεν
αύξησε τα επίπεδα του καρδιακού cGMP ενώ η αναστολή της PKG δεν ανέτρεψε την
προστατευτική της δράση. Μηχανιστικά, η Νιτρογλυκερίνη προστάτευσε μέσω ενός
εξαρτώμενου από την CypD τρόπου καθώς δεν οδήγησε σε επιπρόσθετη προστασία σε
CypD KO μύες. Ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονός ότι η δράση της σχετίστηκε με μία
εξαρτώμενη από την eNOS μείωση του νιτρο-οξειδωτικού στρες. Αντίθετα η αναστολή
των NOS δεν επηρέασε την ευεργετική δράση του NaHS στην ομάδα των κονίκλων,
ωστόσο, στους μύες η γενετική ή φαρμακολογική αναστολή της eNOS ανέτρεψε τη
δράση του NaHS. Το NaHS αύξησε τα καρδιακά επίπεδα του cGMP και η αναστολή της
PKG ανέστρεψε την προστατευτική του δράση. Επιπρόσθετα, το NaHS ενεργοποίησε
τη φωσφολαμβάνη (PLN), με τρόπο εξαρτώμενο από την PKG και δεν μείωσε την
έκταση του εμφράγματος σε μύες PLN KO.
Στην τέταρτη μελέτη η έκθεση μυών σε καπνό τσιγάρου αύξησε την αρτηριακή πίεση
και ενεργοποίησε το μονοπάτι NOS/sGC/cGMP ενώ μείωσε την έκφραση των ενζύμων
που παράγουν H2S. Η έκθεση στο κάπνισμα δεν αύξησε την έκταση του εμφράγματος
σε σχέση με την ομάδα έκθεσης σε αέρα δωματίου. Η εφαρμογή του PreC αλλά όχι
του PostC ήταν αποτελεσματική στους μύες υπό έκθεση σε καπνό τσιγάρου. Το PreC
διατήρησε την καρδιοπροστατευτική του δράση καθώς δεν επηρέασε την σηματοδότηση
επιβίωσης σε αντίθεση με το PostC.
Συμπεράσματα: ι) η PYK2 αποτελεί κυρίαρχο ρυθμιστή της eNOS στο έμφραγμα του
μυοκαρδίου; ιι) Η εξωγενής χορήγηση δοτών ΝΟ και H2S μειώνει την έκταση του
εμφράγματος. Οι δύο αέριοι διαβιβαστές λειτουργούν με διακριτό μοριακό
μηχανισμό, ωστόσο αμφότεροι διατηρούν την καρδιακή μιτοχονδριακή ακεραιότητα
και ιιι) Το κάπνισμα αποτελεί μία νέα συννοσυρότητα η οποία αναστέλλει την
ευεργετική δράση του PostC στο μυοκάρδιο επιδρώντας στα σηματοδοτικά μονοπάτια
διάσωσης.
Λέξεις-κλειδιά:
Νιτρογλυκερίνη, Υδρόθειο, Έμφραγμα του μυοκαρδίου, Κάπνισμα, Ισχαιμία-επαναιμάτωση
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
8-10
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
431
