Eπιγενετικές αλλαγές στα λεμφώματα

Διπλωματική Εργασία uoadl:1314765 228 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Κλινικοπαθολογοανατομική θεώρηση των νεοπλασιών του ανθρώπου
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2016-06-17
Έτος εκπόνησης:
2016
Συγγραφέας:
Βάρδακα Mαρία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Kαθηγήτρια Κορκολοπούλου Πηνελόπη, Επίκουρος καθηγητής Βασιλακόπουλος Θεόδωρος, Επίκουρη καθηγήτρια Πιπέρη Χριστίνα
Πρωτότυπος Τίτλος:
Eπιγενετικές αλλαγές στα λεμφώματα
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Περίληψη:
Η επιστήμη της επιγενετικής επικεντρώνεται στη μελέτη των κληρονομήσιμων
αλλαγών της γονιδιακής έκφρασης οι οποίες δεν εμπλέκουν αλλαγές στην αλληλουχία
του DNA. Οι πιο καλά μελετημένες επιγενετικές τροποποιήσεις περιλαμβάνουν τη
μεθυλίωση του DNA και τις μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ιστονών, ενώ τα
μη κοδικεύοντα RNA (miRNA) αποτελούν μία νέα ομάδα μικρών μορίων RNA που δεν
κωδικοποιούν για πρωτείνες και θεωρούνται σημαντικοί αρνητικοί ρυθμιστές της
έκφρασης γονιδίων. Και οι τρεις αυτοί μηχανισμοί παίζουν βασικό ρόλο στη
ρύθμιση διαφόρων βιολογικών διεργασιών, ενώ η απορρύθμιση τους εμπλέκεται σε
διάφορες ασθένειες. Σημαντικός αριθμός βιβλιογραφικών δεδομένων συνδέει τις
επιγενετικές αυτές αλλαγές με τις νεοπλασίες. Ωστόσο ο μηχανισμός δράσης τους
και κατ΄ επέκταση ο τρόπος που επιδρούν στη γονιδιακή έκφραση δεν είναι
εξολοκλήρου κατανοητά.
Στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία θελήσαμε να ανασκοπήσουμε τις επιγενετικές
αλλαγές που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των επιθετικών Νon Hodgkin λεμφωμάτων από
Β-κύτταρα (B-NHL) και στο Hodgkin λέμφωμα (HL).
Έτσι λοιπόν στο διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) οι μεταλλάξεις των
επιγενετικών τροποποιητών ΕΖΗ2, ΕP300, CREBBP και KMT2D συναντούνται σε ποσοστό
21.7%, 5 – 10%, 18 – 23% και 23 – 27% αντίστοιχα αποτελώντας σήμα κατατεθέν στο
συγκεκριμένο τύπο λεμφώματος. Οι DNMT1, DNMT3Α και DNMT3Β υπερεκφράζονται στο
48%, 13% και 45% των 81 de novo DLBCL και σχετίζονται με το προχωρημένο κλινικό
στάδιο ενώ η έκφραση των miR-18a, miR-181a και miR-222 προβλέπει τη συνολική
επιβίωση και επιβίωση ελεύθερης νόσου σε αυτούς τους ασθενείς.
Στο πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου (PMBL), έναν ξεχωριστό υπότυπο του DLBCL,
όπου μια γονιδιωματική περιοχή ενίσχυσης στη χρωμοσωμική λωρίδα 9p24 απαντάται
σε ποσοστό 35 – 45% των PMBL, το γονίδιο JAK, μια τυροσινική κινάση, προκαλεί
μια συνολική μείωση στη μεθυλίωση της λυσίνης 9 στην Η3 και στη δημιουργία της
ετεροχρωματίνης, ενώ το γονίδιο JMJD2C, που κωδικοποιεί για δυο απομεθυλάσες
των ιστονών στην ίδια περιοχή ενίσχυσης ασκεί ογκογενετική δράση. Επιπλέον η
υψηλή έκφραση του miR-155 στο PMBL πιθανά το εμπλέκει στη παθοφυσιολογία αυτού
του νοσήματος.
Το λέμφωμα Burkitt (BL) απαντάται σε τρεις κλινικές μορφές. Το ενδημικό BL
(eBL) το οποίο στο 95% των περιπτώσεων είναι EBV +, το σπαραδικό (sBL), και τη
μορφή που συνδέεται με τη HIV λοίμωξη. Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p16INK4α
είναι συνήθως απενεργοποιημένο μέσω μεθυλίωσης του υποκινητή, ενώ η απώλεια του
miR-155 μπορεί να χρησιμεύσει στη διάκριση του από το DLBCL (υπερέκφραση
miR-155). H απώλεια του miR-155 συνδέεται και με τη παρουσία της μετάθεσης
MYC-IGH, το σήμα κατατεθέν στο BL. Ο EBV κωδικοποιεί 22 τουλάχιστον miRNAs μέσω
των οποίων μπορεί να χειρίζεται την έκφραση των κυτταρικών miRNAs ενώ τα EBV+
και EBV- BL παρουσιάζουν διαφορετική έκφραση αυτών των μορίων, υποστηρίζοντας
την άποψη ότι δεν αντιπροσωπεύουν την ίδια νοσολογική οντότητα.
Τέλος στο λέμφωμα Hodgkin (HL) εκτός από τις επιγενετικές ρυθμίσεις που
αφορούν τα γονίδια JAK και JMJD2C όπως και στο PMBL, οι περισσότερες μελέτες
επικεντρώνονται στη μεθυλίωση των CpG περιοχών στους υποκινητές των γονιδίων, η
οποία επάγει την αποσιώπηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων CDKN2C (p18-INK4c),
CHEK2, RASSF1A και KLF4. Η επιγενετική αποσιώπηση Β-κυτταρικών γονιδίων σε
κύτταρα HRS, εμπλέκει επίσης την υποακετυλίωση στην ιστόνη H3 και την
τριμεθυλίωση Η3Κ27 πολλών Β-κυτταρικών γονιδίων, τυπικά χαρακτηριστικά της
μεταγραφικά ανενεργής χρωματίνης , με επακόλουθη υποέκφραση του Β-κυτταρικού
φαινοτύπου, υπερέκφραση των μη Β-κυτταρικών γονιδίων και απόκτηση των
χαρακτηριστικών γονιδιακής έκφρασης των κυττάρων HRS.
Η αποκωδικοποίηση και η κατανόηση των επιγενετικών μηχανισμών, εκτός από το να
αποσαφηνίσουν τους αιτιολογικούς και παθογενετικούς μηχανισμούς στα
λεμφουπερπλαστικά νοσήματα δύνανται να προσφέρουν και νέες θεραπείες, λόγω του
ότι πρόκειται για μηχανισμούς που δεν προκαλούν μετάλλαξη στην αλληλουχία του
DNA και κυρίως ότι είναι εξ ορισμού αναστρέψιμοι.
Λέξεις-κλειδιά:
Επιγενετική, Λέμφωμα, Μεθυλίωση DNA, MicroRNA
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Όχι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
351
Αριθμός σελίδων:
162

document.pdf
1 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.