Μονάδα:
ΠΜΣ με ειδίκευση ΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2015-01-20
Συγγραφέας:
Γρηγορίου Στυλιανός
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ε. Μικρός Καθηγητής (Επιβλέπων), Α. Λ. Σκαλτσούνης Καθηγητής, Π. Μαράκος Καθηγητής
Πρωτότυπος Τίτλος:
Ανάπτυξη Εκλεκτικού Αναστολέα Πυραζολικού Υποστρώματος για τον Επιγενετικό Στόχο PB1(5)
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Development of Selective Inhibitor Based on a Pyrazole Scaffold for the Epigenetic Target PB1(5)
Περίληψη:
Οι bromodomains αποτελούν πρωτεϊνικές μονάδες αναγνώρισης της ακετυλιωμένης
λυσίνης και εμπλέκονται στην επιγενετική ρύθμιση έκφρασης των γονιδίων.
Πρόσφατες μελέτες αποκάλυψαν ότι οι bromodomains αποτελούν πιθανοί θεραπευτικοί
στόχοι με τους αναστολείς τους να δρουν ως αντικαρκινικοί, αντιφλεγμονώδη ή
αντιικοί παράγοντες. Δεδομένου των παραπάνω, διεξήχθην έρευνες από το
εργαστήριο μας πάνω στους bromodomains, οι οποίες οδήγησαν στην ανακάλυψη ενός
αναλόγου πυραζολοκουμαρίνης το οποίο προσδένεται στον πέμπτο bromodomain της
ΡΒ1, η οποία αποτελεί υπομονάδα του SWI/SNF-B συμπλέγματος επαναδιάταξης. Η
κρυσταλλογραφία του μορίου σε σύμπλεξη με την πρωτεΐνη, αποκάλυψε τις μεταξύ
τους αλληλεπιδράσεις, καθοδηγώντας έτσι το σχεδιασμό, σύνθεση και αξιολόγηση
νέων αναλόγων. Χρήση του αλγορίθμου SZMAP και της μεθόδου ελεύθερης ενέργειας
διαταραχών μας διαφώτισαν περεταίρω στη σύνθεση ποιών αναλόγων θα πρέπει να
προχωρήσουμε. Ακολούθως, μέσω μιας ευέλικτης συνθετικής πορείας παρασκευάστηκε
μια σειρά αναλόγων. Πιο συγκεκριμένα, ξεκινώντας από το ομοφθαλικό οξύ και
χρησιμοποιώντας θειόνυλο χλωρίδιο, παρασκευάστηκε ο ομοφθαλικός ανυδρίτης.
Έπειτα, εισήχθη η εκάστοτε α-κετο πλευρική αλυσίδα μέσω χρήσης κατάλληλου
ανυδρίτη ακολουθούμενη από τη δημιουργία του πυραζολικού δακτυλίου μέσω
αντίδρασης των προκύπτον μορίων με μονοϋδρομένη υδραζίνη. Επιπλέον, στο μη
υποκατεστημένο μόριο έλαβε χώρα υποκατάσταση στο ελεύθερο άζωτο του δακτυλίου,
μέσω χρήσης υδριδίου του νατρίου και του διαφόρων πυρηνοφίλων. Η
κρυσταλλογραφία των καινούργιων αναλόγων επιβεβαίωσε τη προτεινόμενη
προσέγγιση, καθώς παρατηρήθηκε αύξηση της συγγένειας, με την υψηλότερη να
φτάνει τα 1.4 μΜ, μέσω εκτόπισης μορίων νερού από το κέντρο πρόσδεσης της
πρωτεΐνης.
Λέξεις-κλειδιά:
Επιγενετική, Bromodomain, PB1(5), Αναστολέας, Πυραζόλιο
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
168
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.
document.pdf
4 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.
