Εικονική και πειραματική αξιολόγηση αναστολέων φωσφορυλάσης του γλυκογόνου

Διπλωματική Εργασία uoadl:1317067 350 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Παραγωγή Φαρμακευτικών Ενώσεων (Σύνθεση)
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2012-02-01
Έτος εκπόνησης:
2012
Συγγραφέας:
Μαυροκέφαλος Νικόλαος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Μικρός Ε., Καθηγητής ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Εικονική και πειραματική αξιολόγηση αναστολέων φωσφορυλάσης του γλυκογόνου
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Περίληψη:
Στην παρούσα εργασία επιχειρήθηκε η εφαρμογή υπολογιστικών μεθόδων και
βιολογικών πειραμάτων στην αξιολόγηση δύο συλλογών μορίων με σκοπό την
ανακάλυψη νέων αναστολέων της πρωτεΐνης φωσφορυλάση του γλυκογόνου. Η εργασία
διακρίνεται σε δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος πραγματοποιήθηκαν θεωρητικοί
υπολογισμοί εικονικής αξιολόγησης. Επιχειρήθηκε η βελτιστοποίηση του αλγορίθμου
αξιολόγησης με σκοπό την κατά το δυνατόν υψηλότερη απόδοση του στη διάκριση
μεταξύ δραστικών και αδρανών έναντι της φωσφορυλάσης μορίων. Για το σκοπό αυτό
χρησιμοποιήθηκε μια συλλογή που περιείχε μόρια με γνωστή δράση πρός τη
φωσφορυλάση αλλά και πολλά μόρια αδρανή (decoy set). Η απόδοση κάθε αξιολόγησης
ποσοτικοποιήθηκε με τον υπολογισμό του συντελεστή εμπλουτισμού (enrichment
factor, EF). Αρχικά ερευνήθηκε η σπουδαιότητα της παρουσίας μορίων νερού στο
καταλυτικό κέντρο της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου κατά την εικονική αξιολόγηση.
Οι υπολογισμοί οδήγησαν στον προσδιορισμό 29 σημαντικών μορίων νερού, τα οποία
θεωρήθηκαν ως δομικά και συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη εικονικής αξιολόγησης που
ακολούθησε. Επίσης διαπιστώθηκε ότι η σταδιακή αφαίρεση τους μειώνει το
συντελεστή EF. Στη συνέχεια βελτιστοποιήθηκαν οι παράμετροι που ελέγχουν την
ακτίνα VdW των ατόμων προσδέτη και πρωτεΐνης, με σκοπό τη μέγιστη αύξηση της
τιμής EF, αποδεικνύοντας τον σημαντικό τους ρόλο στην απόδοση της αξιολόγησης.
Στο δεύτερο μέρος οι βέλτιστες ρυθμίσεις του αλγορίθμου που προσδιορίστηκαν
προηγουμένως, χρησιμοποιήθηκαν για την εικονική αξιολόγηση δύο βιβλιοθηκών
μορίων με άγνωστη δράση. Αυτές οι βιβλιοθήκες ήταν η βιβλιοθήκη Diversity-II
του NCI καθώς και εκείνη του τμήματος Φαρμακευτικής. Τα αποτελέσματα της
εικονικής αξιολόγησης οδήγησαν στην κατάταξη των μορίων των συλλογών με βάση
την εν δυνάμει συγγένεια σύνδεσης τους με την υπό μελέτη πρωτεΐνη. Στη συνέχεια
επιλέχθηκαν 18 από αυτά και η βιολογική τους δράση αξιολογήθηκε πειραματικά.
Από τις ενώσεις που επέδειξαν ικανοποιητική θεωρητικά υπολογισμένη συγγένεια
και μελετήθηκαν κινητικά, οι 10 εμφάνισαν αναστολή, ενώ οι δύο από αυτές
επέδειξαν ικανοποιητική αναστολή του ενζύμου, επιτρέποντας τον υπολογισμό της
τιμής IC50. Από τα δύο πλέον δραστικά μόρια, το πρώτο είναι ο γλυκοσίδης του
στιλβενίου ρεσβερατρόλη και το δεύτερο ό φαινολικός γλυκοσίδης ταχιοσίδης. Τα
δύο μόρια παρουσιάζουν ενδιαφέρουσες δυνατότητες συνθετικής ανάπτυξης και
μπορούν να αποτελέσουν ενώσεις-οδηγούς για τη σύνθεση νέων ισχυρών αναστολέων
του ενζύμου φωσφορυλάση του γλυκογόνου.
Λέξεις-κλειδιά:
Φωσφορυλάση, Εικονική αξιολόγηση, Μόρια νερού, Διαβήτης, Γλυκογόνο
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
37
Αριθμός σελίδων:
vi, 121

document.pdf
5 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.