Μονάδα:
Κατεύθυνση ΒιοχημείαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2014-04-04
Συγγραφέας:
Παπακωνσταντίνου Μαρία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αθανασία Σιαφάκα-Καπάδαη Kαθηγήτρια ΕΚΠΑ (επιβλέπουσα), Θωμάς Μαυρομούστακος Καθηγητής ΕΚΠΑ, Αθανάσιος Γκιμήσης Αναπλ. Καθηγητής ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Κατευθυνόμενος-από τη δομή-σχεδιασμός νέων εν δυνάμει υπογλυκαιμικών φαρμάκων με βάση γνωστά βιοδραστικά μόρια ή θραύσματα
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Structure-based design new potential hypoglycemic drugs based on known bioactive molecules or fragments
Περίληψη:
Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ή μη εξαρτώμενος από την ινσουλίνη διαβήτης),
πλήττει το 90-95% των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο του σακχαρώδους διαβήτη
και συνδέεται με σοβαρά νοσήματα όπως ισχαιμικά επεισόδια, νεφρική ανεπάρκεια,
καρδιαγγειακά νοσήματα και σύμφωνα μεπρόσφατες μελέτες και με τον καρκίνο. Η
φωσφορυλάση του γλυκογόνου αποτελεί κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό του γλυκογόνου
και κατά συνέπεια στη διατήρηση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. και
χρησιμοποιείται ως μοριακός στόχος για την ανακάλυψη και το σχεδιασμό δυνάμει
υπογλυκαιμικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.
Στο ένζυμο αυτό εφαρμόζεταιημέθοδος του κατευθυνόμενου-από τη δομή-σχεδιασμούμε
σκοπό την ταυτοποίηση ενώσεων με υψηλή συγγένεια και εξειδίκευση για το
μακρομοριακό στόχο.Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η ταυτοποίηση ενώσεων ή
παραγώγων αυτών τα οποία θα αποτελέσουν δυνάμει υπογλυκαιμικά φάρμακα με υψηλή
εκλεκτικότητα για το ένζυμο φωσφορυλάση του γλυκογόνου, με στόχο τη μείωση των
παρενεργειών στον ανθρώπινο οργανισμό.
Στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται κρυσταλλογραφικές μελέτεςενώσεων που είχαν
προήγουμενα μελετηθεί με κινητικά πειράματα για τη διερεύνηση της ανασταλτικής
τους δράσης στο ένζυμο φωσφορυλάση του γλυκογόνου. Για τον σκοπό αυτό
προσδιορίσθηκαν οι τριδιάστατες κρυσταλλικές δομές της φωσφορυλάσης του
γλυκογόνου ώς συμπλόκου α) με τέσερις οργανικές ενώσεις παράγωγα γλυκόζης και
β) με πέντε θραύσματα τα οποία αποτελούν τμήματα γνωστώναναστολέων με χρήση
συγχροτρονικής ακτινοβολίας ακτίνων-Χ.Συγκεκριμένα, ταπαράγωγα γλυκόζης που
εξετάσθηκαν προέκυψαν με εισαγωγή άκυλο-άμινο παραγώγων ως υποκαταστάτων στη β-
ανωμερική θέση της γλυκόζης,προκειμένου να μελετηθεί ο τρόπος σύνδεσης αυτών
στο καταλυτικό κέντροτου ενζύμου. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν τα κινητικά
πειράματα υποδεικνύοντας ότι οι ενώσεις αυτές προάγουν την ανενεργό διαμόρφωση
του ενζύμου αναστέλοντας τη δράση του. Στην περίπτωση των θραυσμάτων, τα οποία
αποτελούν τμήματα μεγαλύτερων ενώσεων οι περισσότερες από τις οποίες
προέρχονται από γνωστούς αναστολείςτου ενζύμου, παρατηρήθηκε εξαιρετικά ασθενής
συγγένεια σύνδεσης. Ωστόσο, αυτά βρέθηκαν να συνδέονται τόσο στο νέο
αλλοστερικό κέντρο όσο και στο κέντρο αναστολής σύμφωνα με τις πρόδρομες
ενώσεις αυτών. Αν και τα παράγωγα γλυκόζης παρουσιάζονται ως η πλέον προφανής
κατηγορία ενώσεων για το σχεδιασμό δυνάμει αντιδιαβητικώνφαρμάκων, φαίνεται πως
και η διερεύνιση των θραυσμάτων, μέσω μελέτης των αλληλεπιδράσεων τους με
κρυσταλλογραφία ακτίνων–Χ, μπορεί να οδηγήσει σε εξαιρετικά χρήσιμα
συμπεράσματα για τη «δομική συγγένεια» που επιδεικνύουν λειτουργικές ομάδες
όπως αυτή του ινδολίου και του ναφθυλίουγια τα διακριτά κέντρα αναστολής του
ενζύμου.
Λέξεις-κλειδιά:
Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, Μεταβολισμός γλυκογόνου, Φωσφορυλάση του γλυκογόνου, Κατευθυνόμενος-από τη δομή- σχεδιασμός φαρμάκων, Κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
1-10
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
66
