Μελέτη του κύριου θύλακα ειδικότητας (S1) των αμινοπεπτιδασών που παράγουν αντιγονικά πεπτίδια

Διπλωματική Εργασία uoadl:1318751 470 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Βιοχημεία
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2012-07-12
Έτος εκπόνησης:
2012
Συγγραφέας:
Ζερβούδη Ευθαλία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Κ. Γαλανοπούλου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ε. Στρατίκος, Ερευνητής Β’, Ε.ΚΕ.Φ.Ε «Δημόκριτος»
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μελέτη του κύριου θύλακα ειδικότητας (S1) των αμινοπεπτιδασών που παράγουν αντιγονικά πεπτίδια
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Περίληψη:
Οι αμινοπεπτιδάσες του ενδοπλασματικού δικτύου ERAP1 και ERAP2 καθώς και η
αμινοπεπτιδάση που ρυθμίζεται από την ινσουλίνη (IRAP) είναι τρία ομόλογα
ένζυμα που διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην παραγωγή αντιγονικών πεπτιδίων.
Οι συγκεκριμένες αμινοπεπτιδάσες υδρολύουν το Ν-τελικό άκρο των εκτεταμένων
πρόδρομων επιτόπων με σκοπό τη δημιουργία ώριμων αντιγονικών πεπτιδίων ικανών
να προσδεθούν στα μόρια MHC I. Η ειδικότητα αυτών των πεπτιδασών μπορεί να
επηρεάσει την επιλογή των αντιγονικών πεπτιδίων, αλλά μέχρι στιγμής δεν έχει
μελετηθεί λεπτομερώς. Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιώντας μια συλλογή 82
φθοριζόντων υποστρωμάτων, προσδιορίστηκε το προφίλ εκλεκτικότητας για κάθε
ένζυμο και διερευνήθηκαν τα δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά του κύριου
θύλακα ειδικότητας τους (θύλακας S1). Στη συνέχεια, μέσω μοριακών μοντέλων για
τους τρεις S1 θύλακες, προσδιορίστηκαν αλληλεπιδράσεις υποστρώματος-ενζύμου που
είναι καθοριστικές για την ειδικότητα των τριών ενζύμων. Τα προφίλ
εκλεκτικότητας ως προς τα υποστρώματα που λάβαμε υποδηλώνουν ότι η IRAP
συνδυάζει την S1 ειδικότητα των ERAP1 και ERAP2, μια παρατήρηση σύμφωνη με τον
προτεινόμενο βιολογικό ρόλο της. Ωστόσο, αυτή η διπλή ειδικότητα της IRAP δεν
είναι αποτέλεσμα απλά του συνδυασμού των δομικών χαρακτηριστικών των ERAP1 και
ERAP2, αλλά μιας αλλαγής του αμινοξέος στη θέση 541.
Τα αποτελέσματα μας παρέχουν πληροφορίες για την επιλογή των αντιγονικών
πεπτιδίων και πιθανόν να αποδειχθούν χρήσιμα στο σχεδιασμό εκλεκτικών
αναστολέων ή δραστικών ουσιών για τη συγκεκριμένη κατηγορία ενζύμων. Για να
επιβεβαιωθεί η παραπάνω υπόθεση και χρησιμοποιώντας μια εκλογικευμένη με βάση
τη δομή προσέγγιση, αναπτύξαμε και δοκιμάσαμε μια σειρά ανιλινικών και
πυριδινικών παραγώγων καθώς και μια σειρά φωσφινικών ανάλογων μεταβατικής
κατάστασης ως πιθανούς αναστολείς για τα τρία ένζυμα, βασισμένοι στην S1 και
S1' ειδικότητα τους. Τα αποτελέσματα μας υποδεικνύουν ότι τα φωσφινικά ανάλογα
μεταβατικής κατάστασης είναι δραστικότεροι αναστολείς (με Ki< 1μΜ) σε σχέση με
τα ανιλινικά και πυριδινικά παράγωγα. Τέλος, είναι πιθανόν η συγκεκριμένη σειρά
αναστολέων να αποτελέσει μια νέα θεραπευτική προσέγγιση για την αυτοανοσία
ή/και τον καρκίνο.
Λέξεις-κλειδιά:
Αμινοπεπτιδάσες, Αντιγόνα, Αναστολείς, Πεπτίδια, Mόρια Ιστοσυμβατότητας
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
127-128
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
119
Αριθμός σελίδων:
146