Μονάδα:
ΠΜΣ με ειδίκευση ΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2016-09-30
Συγγραφέας:
Γιαννακοπούλου Ερωφίλη
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ζωίδης Γρηγόρης Επίκ. Καθηγητής
Πρωτότυπος Τίτλος:
Νέα ετεροκυκλικά δικετοπιπεραζινικά ανάλογα με ανασταλτική δράση έναντι της PA ενδονουκλεάσης του ιού της Influenza
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Novel heterocyclic diketopiperazine analogues with inhibitory activity against Influenza virus PA endonuclease
Περίληψη:
Οι ιοί της Influenzaείναι υπεύθυνοι για τις εποχικές επιδημίες καθώς καιγια
περιστασιακές παγκόσμιες πανδημίες, με υψηλό οικονομικό κόστος και σημαντικά
ποσοστά θνησιμότητας. Ο ευρέως συνιστώμενος εμβολιασμός για την πρόληψη των
λοιμώξεων της Influenza απαιτεί ετήσια ανανέωση και παρέχει ανεπαρκή προστασία.
Επιπλέον, ο εμβολιασμός δεν μπορεί να υπερκεράσει την απειλή μιας ξαφνικής
πανδημίας γρίπης. Ως εκ τούτου, τα αντιικά φάρμακα αποτελούν ένα αναπόσπαστο
κομμάτι της ευρύτερης προσέγγισης για την θεραπεία και την πρόληψη των
λοιμώξεων της Influenza, συμπεριλαμβανομένου του σχεδιασμού και της έγκαιρης
απόκρισης σε περιπτώσεις πανδημιών.
Η πολυμεράση του ιού της Influenzaαναγνωρίζεται ευρέως ως ένας βασικός στόχος
για την ανάπτυξη νέων κατηγοριών αντιικών φαρμάκων, λόγω του σημαντικού της
ρόλου στο μεταγραφικό μηχανισμό αναπαραγωγής του ιού και του υψηλού βαθμού
συντήρησής της μεταξύ των ιών Influenzaτου τύπου Α και Β. Η ΡΑ υπομονάδα της
πραγματοποιεί μια αντίδραση «αρπαγής» (cap-snatching) κατά την οποία τα
κυτταρικά pre-mRNAsδιασπώνται παράγοντας capped-εκκινητές της μεταγραφής του
ιικού RNAσε mRNA. Η αναστολή της PAενδονουκλεάσης από τους ΡΑ Inhibitorsμε
σκοπό την διακοπή της αναπαραγωγής του ιού αποτελεί και τον στόχο της παρούσας
εργασίας.
Στα πλαίσια αυτής περιγράφεται ο σχεδιασμός , η σύνθεση και η invitroαξιολόγηση
της ανασταλτικής επί της ΡΑ δράσης νέων ετεροκυκλικών δικετοπιπεραζινικών
υδροξυ-ιμιδικών και ακετοϋδροξαμικών αναλόγων. Για το σχεδιασμό των νέων
ενώσεων πηγή έμπνευσης αποτέλεσαν ορισμένες ενώσειςπουφέρουντηΝ-υδροξυ-
ιμιδικήομάδακαιπιοσυγκεκριμένα η δομικά σχετιζόμενη φυσική ένωση φλουτιμίδη, η
οποία αποτελεί το πρώτο ταυτοποιημένο φυσικό προϊόν που έχει αναφερθεί ότι
αναστέλλει εκλεκτικά την "cap-snatching"αντίδραση της ενδονουκλεάσης των ιών
της InfluenzaAκαι Β.
Συγκεκριμένα, το φαρμακοφόρο τμήμα της φλουτιμίδης ενσωματώθηκε στον πυρήνα του
ινδολίου, ο οποίος αντιπροσωπεύει ένα από τα πιο ευέλικτα δομικά μοτίβα στην
έρευνα για την ανακάλυψη φαρμάκων.
Ο σχεδιασμός των ενώσεων περιελάμβανε την δομική τροποποίηση του τμήματος του
ινδολίου καθώς και την εισαγωγή της ακετοϋδροξαμικής ομάδας στο ιμιδικό άζωτο
του δικετοπιπεραζινικού σκελετού, με προοπτική διερεύνησης πιθανών χημικών
τροποποιήσεων που ενδεχομένως θα ενισχύσουν τη συγγένεια δέσμευσης με τα
δισθενή μεταλλικά ιόντα στον καταλυτικό πυρήνα της PA. Επιπλέον, από τα
αποτελέσματα της invitroαξιολόγησης επιχειρείται η αποσαφήνιση του ρόλου των
διαφόρων δομικών χαρακτηριστικών στις σχέσεις δομής-δράσης των ενώσεων με το
ενεργό κέντρο του ενζύμου που πιθανά θα βοηθήσουν στον καλύτερο μελλοντικό
σχεδιασμό ισχυρών PA αναστολέων.
Λέξεις-κλειδιά:
Γρίπη, Ενδονουκλεάση, Ανάλογα ινδολίου, Φλουτιμίδη, Ν-υδροξυ-ιμιδια
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
2
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
180
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.
document.pdf
2 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.
