Νέες Πυραζολοπυριδίνες ως Πιθανοί Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών

Διπλωματική Εργασία uoadl:1319147 409 Αναγνώσεις

Μονάδα:
ΠΜΣ με ειδίκευση ΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2014-03-31
Έτος εκπόνησης:
2014
Συγγραφέας:
Παπασταθόπουλος Αθανάσιος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Παναγιώτης Μαράκος Καθηγητής ΕΚΠΑ (επιβλέπων), Νικολαϊς Πουλή Καθηγήτρια ΕΚΠΑ, Ιωάννης Κωστάκης Επίκ. Καθηγητής ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Νέες Πυραζολοπυριδίνες ως Πιθανοί Αναστολείς Πρωτεϊνικών Κινασών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
New Pyrazolopyridines as Potential Kinase Inhibitors
Περίληψη:
Ο καρκίνος αποτελεί μία από τις συχνότερες αιτίες θανάτου. Τα κλασσικά
χημειοθεραπευτικά φάρμακα παρά τη δραστικότητά τους στερούνται εκλεκτικότητας,
με αποτέλεσμα την εμφάνιση παρενεργειών και έχουν μειωμένη δραστικότητα, λόγω
της ανάπτυξης αντοχής. Η σταδιακή πρόοδος των βιολογικών επιστημών συνέβαλε
στην πληρέστερη κατανόηση των καρκινογενετικών μηχανισμών και αποκάλυψε πληθώρα
μοριακών στόχων, που μπορούν να αξιοποιηθούν στα πλαίσια της ανάπτυξης μιας πιο
ορθολογικής και πιο στοχευμένης καταπολέμησης των διαφόρων μορφών καρκίνου.
Μεταξύ αυτών σημαντική θέση καταλαμβάνουν οι πρωτεϊνικές κινάσες και
φωσφατάσες, που υπερεκφράζονται σε καρκινικά κύτταρα και ελέγχουν βασικές
κυτταρικές διεργασίες, όπως ο μεταβολισμός, η διαφοροποίηση και η κυτταρική
διαίρεση. Αρκετοί αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών που έχουν λάβει έγκριση
χρησιμοποιούνται στην αντικαρκινική θεραπεία, ενώ ένας πολύ μεγαλύτερος αριθμός
τους βρίσκεται σε διάφορα στάδια κλινικών δοκιμών. Τα παράγωγα
αδενίνηςOlomoucine, Roscovitineκαι Purvalanols, όπως και διάφορες αζα- και
δεαζαπουρίνες, που φέρουν ποικιλία υποκαταστατών, ανταγωνίζονται το ATPγια την
ίδια, συντηρημένη θέση δέσμευσης και ασκούν ισχυρή ανασταλτική δράση επί
κυκλινοεξαρτώμενων και άλλων κινασών. Με βάση τη μελέτη των σχέσεων δομής-
δράσης αυτών των παραγώγων, σε συνάρτηση με τις κρυσταλλογραφικές δομές ισχυρών
αναστολέων επί του ενεργού κέντρου, σχεδιάζονται και αναπτύσσονται νέοι πιθανοί
αναστολείς, που φέρουν κατάλληλες τροποποιήσεις του πουρινικού σκελετού ή/και
των υποκαταστατών του.
Στην παρούσα εργασία συντέθηκαν παράγωγα της πυραζολο[3,4-c]πυριδίνης, που
φέρουν 1-μεθυλομάδα ή δεν φέρουν υποκαταστάτη στη θέση 1, αρυλο- ή
αλκυλαμινομάδα στη θέση 7 και αμινικούς υποκαταστάτες στη θέση 3. Ως πρώτη ύλη
για τη σύνθεση των εν λόγω παραγώγων χρησιμοποιήθηκε η 2-αμινο-
4-μεθυλοπυριδίνη, η οποία με σειρά χημικών αντιδράσεων οδήγησε στην 3-ακεταμιδο-
2-χλωρο-4-μεθυλοπυριδίνη, που υπεβλήθη διαδοχικά σε διαζώτωση, ενδομοριακή
κύκλωση και νίτρωση, παρέχοντας την 7-χλωρο-3-νιτρο-1Η-πυραζολο[3,4-c]πυριδίνη.
Το μόριο αυτό χρησιμοποιήθηκε ως κοινό ενδιάμεσο για τη σύνθεση των
αμινοϋποκατεστημένων τελικών παραγώγων, που προέκυψαν μετά από υποκατάσταση του
χλωρίου από ανιλίνη ή κυκλοεξυλαμίνη, αναγωγή, χλωρακετυλίωση και επίδραση της
εκάστοτε κατάλληλης αμίνης. Για συγκριτικούς λόγους συντέθηκαν και ορισμένα
παράγωγα ουρίας, που αναμένεται ότι θα βοηθήσουν στην αξιολόγηση των σχέσεων
δομής-δράσης. Τα νέα παράγωγα πρόκειται να δοκιμασθούν ως αναστολείς
κυτταρικών κινασών.
Λέξεις-κλειδιά:
Πυραζολοπυριδίνες, Αναστολείς , Πρωτεϊνικές κινάσες
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
45
Αριθμός σελίδων:
[4], 55