Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Γκιμήσης Αθ. Αναπληρωτής Καθηγητής, Επιβλέπων
Περίληψη:
Στόχος της παρούσας εργασίας ήταν η σύνθεση της 2΄-δεοξυ-β-D-ριβοφουρανοζυλο-
5-υδροξυ-5-μεθυλοϋδαντοΐνης 1.1b, ενός από τα κύρια προϊόντα οξείδωσης της
θυμιδίνης στο DNA. Στο πρώτο μέρος της εργασίας αναφέρονται οι συνθετικές
προσπάθειες με σκοπό την ανεξάρτητη σύνθεση της ανοικτής δομής της Ν-(2΄-δεοξυ-
β-D-ριβοφουρανοζυλο)-Ν’-πυρουβοϋλο-ουρίας 1b. Στο δεύτερο μέρος, αναφέρονται οι
μελέτες σύνθεσης του μορίου στόχου (ένωση 1.1b) από την αντίδραση οζονόλυσης
προστατευμένων θυμιδινών.
Στο πρώτο μέρος εφαρμόστηκαν δύο συνθετικές μέθοδοι: Κατά την πρώτη μέθοδο
(Σχήμα 10, σελ. 24) μελετήθηκαν οι αντιδράσεις του (β-D-ριβοφουρανοζυλο)
-ισοκυανικού εστέρα 3a με αμίδια. Παρατηρήθηκε ότι ο (β-D-ριβοφουρανοζυλο)
-ισοκυανικός εστέρας είναι μια αρκετά ασταθής ένωση με την ισοκυανική ομάδα να
αποτελεί μια εύκολα αποχωρούσα ομάδα και υποκατάστασή της με ένα χαμηλής
δραστικότητας αμίδιο όπως το πυρουβαμίδιο 4, οδηγεί στο σχηματισμό της Ν-
(πυρουβοϋλο)-β-D-ριβοφουρανοζυλαμίνης 10. Το πυρουβαμίδιο δεν αποτέλεσε αρκετά
δραστικό πυρηνόφιλο ώστε να συμμετάσχει σε αντιδράσεις πυρηνόφιλης προσθήκης σε
ισοκυανικούς εστέρες όπως ο 18. Παρόμοια δραστικότητα έδειξε και το άζωτο του
(S)-γαλακταμιδίου. Αυτό αποδείχτηκε όταν το γαλακταμίδιο αντικαταστάθηκε με το
προστατευμένο (S)-γαλακταμίδιο 15 σε αντίδραση με το 18 υπό παρόμοιες συνθήκες.
Κατά την δεύτερη συνθετική μέθοδο (Σχήμα 31, σελ. 43), ο ισοκυανικός εστέρας
του προστατευμένου γαλακταμιδίου 14 αντέδρασε με την 2,3,4,6-τετρα-Ο-ακετυλο-β-
D-γλυκοπυρανοζυλαμίνη 19. Κατά την αντίδραση αυτή ελήφθησαν δύο προϊόντα (23
και 17). Το προϊόν 23 αποτελεί την πρώτη επιτυχή παρασκευή της επιθυμητής
πρόδρομης ένωσης του μορίου στόχου, το οποίο δυνητικά οδηγεί σε δύο στάδια,
μετά από αποπροστασία της σιλυλο-ομάδας και οξείδωση της ελεύθερης αλκοόλης,
στο τελικό μόριο στόχο.
Στο δεύτερο μέρος μελετήθηκαν και χαρακτηρίστηκαν τα προϊόντα οζονόλυσης
προστατευμένων θυμιδινών. Συγκεκριμένα, απομονώθηκε και χαρακτηρίστηκε για
πρώτη φορά η πρόδρομη ένωση των προϊόντων της οζονόλυσης (27a, 27b και 27c), η
οποία είχε προταθεί στην βιβλιογραφία1 ως ενδιάμεσο, αλλά δεν είχε
χαρακτηριστεί μέχρι σήμερα. Απομονώθηκαν και χαρακτηρίστηκαν τα προϊόντα
διάσπασης των 27a, 27b και 27c, και πιο συγκεκριμένα η Ν-φορμυλουρία 28a-c, το
Ν-φορμαμίδιο 29a-c και η υδαντοΐνη 2.1a-c. Στην περίπτωση της οζονόλυσης της
τριβενζυλιωμένης θυμιδίνης δεν παρατηρήθηκε η πρόδρομη ένωση αλλά απευθείας η
αντίστοιχη υδαντοΐνη 33. Βάσει των παραπάνω παρατηρήσεων προτάθηκε ένας πιθανός
μηχανισμός. Σε καμία περίπτωση δεν απομονώθηκε ή παρατηρήθηκε η ανοικτή δομή
της πυρουβοϋλο-ουρίας (2a-c) υποδεικνύοντας τη σχετική σταθερότητα της κυκλικής
δομής της 5-υδροξυ-5-μεθυλο-υδαντοΐνης.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα μας βρίσκονται σε μεγαλύτερη
συμφωνία με τη μελέτη του J. Cadet και των συνεργατών του,1 αφού παρατηρήθηκαν
τα τρία από τα τέσσερα προϊόντα που έχουν αναφερθεί. Το τέταρτο προϊόν και
συγκεκριμένα η Ν-(2-δεοξυ-β-D-ριβοφουρανοζυλο)-Ν-ακετυλο-ουρία (Σχήμα 7, σελ.
18) δεν παρατηρήθηκε, αλλά δεν έχει προταθεί μηχανισμός σχηματισμού, δεν
αναφέρεται σε πρόσφατες ανασκοπήσεις και δεν είναι εμφανές γιατί αποτελεί
προϊόν αποικοδόμησης. Είναι επίσης ενδιαφέρον ότι όπως και στην εργασία του
1994, δεν παρατηρήθηκε ο σχηματισμός της 2-δεοξυ-β-D-ριβοφουρανοζυλο-ουρίας που
αναφέρεται ως προϊόν στην πρόσφατη εργασία των von Sonntag & coworkers.2 Το
γεγονός αυτό βρίσκεται σε συμφωνία με τον J. Cadet & coworkers.. και είναι
ενδιαφέρον επειδή δίνει στοιχεία για το μηχανισμό της αντίδρασης αποικοδόμησης
του προϊόντος της οζονόλυσης. Τέλος, μέσα από την παρούσα εργασία βρέθηκε μια
νέα μέθοδος για την στερεοεκλεκτική παρασκευή της (5R)-Ν-(2΄-δεοξυ-3΄,5΄-δι-Ο-
tert-βουτυλο-διμεθυλοσιλυλο-β-D-ριβοφουρανοζυλο)-5-υδροξυ-5-μεθυλοϋδαντοΐνης.
Καθοριστική σημασία για την στερεοεκλεκτική παραγωγή της ένωσης αυτής
διαδραματίζει η TBDMS ομάδα στη 5΄-θεση.
Λέξεις-κλειδιά:
Οζονόλυση, θυμιδίνη, θυμίνη, οξειδωτική καταστροφή, ανεξάρτητη σύνθεση
