Σύνθεση, χαρακτηρισμός και ραδιοχημική μελέτη νέων μικτών καρβονυλικών συμπλόκων του Ρηνίου (Ι) και του Τεχνητίου-99m (I) ως δομικά μοντέλα για την ανάπτυξη ραδιοφαρμάκων

Διπλωματική Εργασία uoadl:1320161 414 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Παραγωγή Φαρμακευτικών Ενώσεων (Σύνθεση)
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2013-04-09
Έτος εκπόνησης:
2013
Συγγραφέας:
Βασιλειάδης Βασίλειος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Γερονικάκη Αθηνά Καθηγήτρια ΑΠΘ,
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σύνθεση, χαρακτηρισμός και ραδιοχημική μελέτη νέων μικτών καρβονυλικών συμπλόκων του Ρηνίου (Ι) και του Τεχνητίου-99m (I) ως δομικά μοντέλα για την ανάπτυξη ραδιοφαρμάκων
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Synthesis, characterization and radiochemical study of novel mixed carbonyl complexes of Rhenium (I) and Technetium-99m (I) as structural models for radiorharmaceutical development
Περίληψη:
Τα ραδιοφάρμακα του τεχνητίου-99m και του ρηνίου-188 διαδραματίζουν σημαντικό
ρόλο στην Πυρηνική Ιατρική. Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο διαγνωστικό
ραδιονουκλίδιο στην Πυρηνική Ιατρική είναι το τεχνήτιο-99m για απεικόνιση
SPECT. Ο πυρήνας fac-[Tc/Re(CO)3]+ διαθέτει μικρό σφαιρικό μέγεθος και υψηλή
κινητική σταθερότητα, πλεονεκτήματα που τον καθιστούν πολύ ελκυστικό για την
ανάπτυξη νέων ραδιοφαρμακευτικών ενώσεων. Η στρατηγική σύνθεσης
ραδιοφαρμακευτικών ενώσεων του τύπου fac-[Tc(CO)3]+ βασίζεται στη χρήση
τριδραστικών συναρμοτών που οδηγούν στο σχηματισμό σταθερών in vivo συμπλόκων.
Πρόσφατα προτάθηκε η χρήση μικτού συστήματος συναρμοτών ‘2+1’ το οποίο δίνει
επίσης σταθερά σύμπλοκα in vivo και παρέχει το πλεονέκτημα της μεγαλύτερης
ευελιξίας στο σχεδιασμό της δομής τους. Στην εργασία αυτή το ενδιαφέρον
εστιάστηκε σε νέα τρικαβονυλικά σύμπλοκα του τύπου ‘2+1’, με διδότες συναρμοτές
αρωματικές αμινοθειόλες (NS), ως δομικά μοντέλα για την ανάπτυξη ραδιοφαρμάκων
του 99mTc. Πιο συγκεκριμένα πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός, η σύνθεση και ο
χαρακτηρισμός έξι νέων καρβονυλικών συμπλόκων του ρηνίου (Ι) και πέντε νέων
καρβονυλικών συμπλόκων του τεχνητίου-99m (Ι). Τα σύμπλοκα που μελετήθηκαν έχουν
γενικό τύπο διμερών [Μ(CO)3(NS)]2, μικτών ‘2+1’ [Μ(CO)3(NS)(L)] και trans-
διφωσφινοπαραγώγων [Μ(CO)2(NS)(P2)], όπου Μ είναι ρήνιο ή τεχνήτιο-99m, ΝS
είναι 8-μερκαπτοκινολίνη (Sqn) ή 2-μερκαπτοπυριδίνη (Spy), L είναι η
τριφαινυλοφωσφίνη ή το βενζυλοϊσοκυανίδιο (CNBn) και P η τριφαινυλοφωσφίνη. Τα
διμερή σύμπλοκα [Re(CO)3(NS)]2 όπου ΝS 8-μερκαπτοκινολίνη (Re1) και
2-μερκαπτοπυριδίνη (Re2) αντίστοιχα παρασκευάστηκαν με αντίδραση του πρόδρομου
συμπλόκου fac-[(NEt4)2[ReBr3(CO)3] ή του [ReBr(CO)5] με τον ΝS διδότη
συναρμοτή. Η σύνθεση των μικτών ΄2+1΄συμπλόκων του τύπου [Re(CO)3(NS)(P)] όπου
ΝS 8-μερκαπτοκινολίνη (Re3) και 2-μερκαπτοπυριδίνη (Re4) πραγματοποιήθηκε από
την αντίδραση των διμερών συμπλόκων Re1 και Re2 με την PPh3, ή εναλλακτικά στην
περίπτωση του Re3 από την αντίδραση του fac-[(NEt4)2[ReBr3(CO)3] με τους
συναρμοτές Sqn και PPh3 σε ένα στάδιο. Η σύνθεση των trans-διφωσφινοπαραγώγων
[Re(CO)2(NS)(P2)] πραγματοποιήθηκε από την αντίδραση του mer, trans-[Re(CO)3
(PPh3)2CI με την 8-μερκαπτοκινολίνη (Re5) και 2-μερκαπτοπυριδίνη (Re6)
αντίστοιχα. Η αντίδραση σύνθεσης του Re4 έδωσε μόνο το επιθυμητό προϊόν, όπως
έδειξε η χρωματογραφική ανάλυση TLC και RP-HPLC. Αντίθετα, και οι δύο
αντιδράσεις που οδηγούν στο σχηματισμό του Re3 και περιγράφησαν παραπάνω,
οδήγησαν και στο σχηματισμό του Re5 σε μικρότερο ποσοστό (<40%), ενώ
παρατεταμένη θέρμανση του μίγματος αντίδρασης με περίσσεια τριφαινυλοφωσφίνης
απέδωσε το δις(τριφαινυλοφωσφινο) παράγωγο Re5 ως κύριο προϊόν (>80%). Το μικτό
σύμπλοκο [Re(CO)3(Sqn)(CNBn)] (Re7) συντέθηκε με αντίδραση του μονοδότη
συναρμοτή με το Re1. Όλα τα σύμπλοκα χαρακτηρίστηκαν με ΝΜR, FT-IR και
στοιχειακή ανάλυση. Επιπλέον η δομή των συμπλόκων Re3-Re6 επιλύθηκε με
κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ, η οποία έδειξε γεωμετρία παραμορφωμένου οκταέδρου.
Επίσης τα σύμπλοκα Re3, Re5, Re7 παρουσιάζουν φθορισμό και ελήφθησαν τα φάσματά
εκπομπής τους.Σε επίπεδο ιχνηθέτη (99mTc), το διμερές σύμπλοκο [99mTc(CO)3
(Sqn)]2 99mTc1 παρασκευάστηκε ποσοτικά από το πρόδρομο σύμπλοκο fac-[99mTc(H2O)
3(CO)3]+ με θέρμανση στους 80 οC για 30 λεπτά με τον συναρμοτή Sqn (10-3M). Το
ανάλογο διμερές σύμπλοκο με την 2-μερκαπτοπυριδίνη [99mTc(CO)3(Spy)]2 99mTc2
όμως σχηματίστηκε σε πολύ χαμηλή απόδοση (<10%) ακόμα και σε υψηλή συγκέντρωση
Spy >10-3M. Το “2+1” μικτό σύμπλοκο [99mTc(CO)3(Sqn)P] 99mTc3 συντέθηκε από το
99mTc1 με προσθήκη τριφαινυλοφωσφίνης στους 35 οC σε απόδοση 60%, ενώ με
θέρμανση σε υψηλότερη θερμοκρασία σχηματίστηκε το διφωσφινοπαράγωγο [99mTc(CO)2
(Sqn)P2] 99mTc5 ποσοτικά. Το τελευταίο παρασκευάστηκε επιπλέον σε υψηλή απόδοση
>95% από το fac-[99mTc(H2O)3(CO)3]+ με ταυτόχρονη προσθήκη και των δύο
συναρμοτών και θέρμανση στους. 80 οC για 30 λεπτά. Το “2+1” μικτό σύμπλοκο [99m
Tc(CO)3(Spy)P] 99mTc4 παραλήφθηκε ποσοτικά από το fac-[99mTc(H2O)3(CO)3]+ με
ταυτόχρονη προσθήκη των Spy και PPh3 (10-3M το καθένα) στους 80 οC για 30 min.
Το σύμπλοκο [99mTc(CO)3(Sqn)(CNBn)] 99mTc7 συντέθηκε από το 99mTc1 με προσθήκη
βενζυλοϊσοκυανιδίου στους 80 οC για 30 λεπτά. Η ταυτοποίησή όλων των
επισημασμένων συμπλόκων του 99mTc έγινε με συγκριτική χρωματογραφία RP-HPLC με
τα αντίστοιχα πλήρως χαρακτηρισμένα σύμπλοκα του ρηνίου εφαρμόζοντας παράλληλη
φωτομετρική και ραδιομετρική ανίχνευση. Μελέτες in vitro σταθερότητας έδειξαν
πως το 99mTc4 είναι σταθερό τουλάχιστον για 24 ώρες σε 1mM L-Iστιδίνης και 1mM
L-Κυστεΐνης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το μικτό σύμπλοκο “2+1” 99mTc4
παρουσιάζει κατάλληλες ιδιότητες για ραδιοφαρμακευτική εφαρμογή και μπορεί να
αποτελέσει δομικό μοντέλο για την ανάπτυξη νέων ραδιοφαρμάκων του τεχνητίου-
99m.
Λέξεις-κλειδιά:
Τεχνητίου-99m, Ρηνίου-188, Μικτά καρβονυλικά σύμπλοκα
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
62
Αριθμός σελίδων:
104