Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πουρινικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι κυτταρικών κινασών

Διπλωματική Εργασία uoadl:1320250 595 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τομέας ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2011-12-07
Έτος εκπόνησης:
2011
Συγγραφέας:
Δανιηλίδης Κωνσταντίνος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Μαράκος Παναγιώτης (επιβλέπων) Καθηγητής ΕΚΠΑ, Πουλή Νικολαϊς Αναπλ. Καθηγήτρια ΕΚΠΑ, Μικρός Εμμανουήλ Καθηγητής ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πουρινικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι κυτταρικών κινασών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Περίληψη:
Οι κινάσες ή φωσφοτρανσφεράσες, απαρτίζουν μια ευρεία οικογένεια ενζύμων που
έχουν ως ρόλο τη μεταφορά φωσφορικών ομάδων(PO43-) από το ΑTP προςκατάλληλα
υποστρώματα. Οι πρωτεϊνικές κινάσες, ειδικότερα, καταλύουν τη φωσφορυλίωση
άλλων πρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων συμπεριλαμβάνονται εκείνες που ρυθμίζουν τον
κυτταρικό κύκλο και τη μεταγωγή του σήματος. Η ιδιότητά τους να εμπλέκονται σε
θεμελιώδεις λειτουργίες του κυττάρου, σε συνδυασμό με το γεγονός πως η
υπερέκφρασή τους απορρυθμίζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό οδηγώντας στην
εκδήλωση διαφόρων τύπων καρκίνου, καθιστά τις κινάσες έναν ελκυστικό
φαρμακολογικό στόχο.
Στην παρούσα εργασία περιγράφεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων
υποκατεστημένων πουρινικών αναλόγων με πιθανή δράση έναντι πρωτεϊνικών κινασών.
Ως μόρια-οδηγοί χρησιμοποιήθηκαν οι γνωστοί αναστολείς κυκλινοεξαρτώμενων
κινασών ροσκοβιτίνη και ολομουσίνη, καθώς και παράγωγα που παρασκευάστηκαν
πρόσφατα από την ερευνητική μας ομάδα και έδειξαν αξιόλογη δράση και
εξειδίκευση έναντι ορισμένων μιτωτικών κινασών.
Με βάση τα παραπάνω συνετέθησαν παράγωγα της πυρρολο[3,2-d]πυριμιδίνης και της
πυραζολο[4,3-d]πυριμιδίνης. Ως πρώτη ύλη χρησιμοποιήθηκε η 6-μεθυλουρακίλη και
η ισοβουτυλομεθυλοκετόνη, που με κατάλληλη σειρά αντιδράσεων έδωσαν την
2,4-δις(αιθυλοθειο)-6-μεθυλο-5-νιτροπυριμιδίνη και την 2,4-δις(αιθυλοθειο)
-6-(2-μεθυλοπροπυλο)-5-νιτροπυριμιδίνη αντίστοιχα. Με εφαρμογή της αντίδρασης
Leimgruber-Batcho τα παραπάνω μόρια κυκλοποιήθηκαν προς τις αντίστοιχες
πυρολοπυριμιδίνες, ενώ με κυκλοποίηση σε συνθήκες διαζώτωσης οδήγησαν σε
πυραζολοπυριμιδίνες, μη υποκατεστημένες ή υποκατεστημένες με ισοπροπύλιο στον
πενταμελή ετεροκυκλικό δακτύλιο. Μετά από ιωδίωση των μη υποκατεστημένων
αναλόγων και προστασία του πυρολικού (ή πυραζολικού) αζώτου , ακολούθησε
αντικατάσταση του αλογόνου από φαινύλιο με αντίδραση διασταυρούμενης σύζευξης
τύπου Suzuki. Τα μη υποκατεστημένα, τα ισοπροπυλο- και τα φαινυλο-
υποκατεστημένα ενδιάμεσα υπεβλήθησαν σε οξείδωση των θειοαιθερικών τους ομάδων
και οι σουλφόνες που προέκυψαν υποκαταστάθηκαν από κατάλληλες πρωτοταγείς
αμίνες. Η φαρμακολογική αξιολόγηση των νέων μορίων που συντέθηκαν βρίσκεται σε
εξέλιξη.
Λέξεις-κλειδιά:
Πυρρολο[3, 2-d]πυριμιδίνες, Πυραζολο[4, 3-d]πυριμιδίνες, Σύνθεση, Αναστολείς κινασών
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
7-8
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
296
Αριθμός σελίδων:
176