Κατεύθυνση Οργανική Χημεία
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών

2016-02-24

2016

Κακού Μαγδαληνή

Γεωργιάδης Δημήτρης, Επίκ. Καθηγητής (Επιβλέπων), Βουρλούμης Διονύσης, Ερευνητής Α΄, Ευστράτιος Στρατίκος, Ερευνητής Α΄

Σχεδιασμός, σύνθεση και βιοχημική αξιολόγηση Μ1 αμινοπεπτιδασών

Ελληνικά

Rational design, synthesis and in vitro evaluation of M1 aminopeptidases' inhibitors

Στην παρούσα εργασία γίνεται σχεδιασμός και σύνθεση αναστολέων μιας ειδικής
ενζυμικής κατηγορίας μεταλλοπρωτεασών, των αμινοπεπτιδασών Ενδοπλασματικού
Δικτύου (ΕΔ). Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα ένζυμα ERAP1, ERAP2 και IRAP, τα
οποία εμπλέκονται σε πολύπλοκα μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης, όπως η
δημιουργία αντιγονικών πεπτιδίων. Μελετώντας τη δομή αυτών των ενζύμων μέσα από
κρυσταλλογραφικά δεδομένα έγινε προσπάθεια ορθολογικού σχεδιασμού μιας σειράς
αναστολέων, με τη βοήθεια υπολογιστικών μεθόδων πρόβλεψης. Τη βάση για το
σχεδιασμό των αναστολέων, αποτέλεσαν δύο χαρακτηριστικές ομάδες με δυνατότητα
δισχιδούς πρόσδεσης στο καταλυτικό ιόν Ζn(II) (ZBG), η 3-υδροξυ-2-πυριδινόνη
(Α) και η 3-υδροξυ-2-θειόνη (Β). Στις ομάδες αυτές προστέθηκαν κατάλληλοι
υποκαταστάτες R1΄ και R2΄, οι οποίοι επιλέχθηκαν μέσα από ένα σύνολο αμινοξέων
και αμινών, που προβλέπονταν ότι θα αλληλεπιδρούν με τους θύλακες εξειδίκευσης
των ενζύμων. Οι αλληλεπιδράσεις αυτές αποτελούν απαραίτητη προϋπόθεση για την
ανάπτυξη ενός δραστικού και εκλεκτικού αναστολέα. Τα παράγωγα που σχεδιάστηκαν
υπολογιστικά, συντέθηκαν μέσω διαδοχικών βημάτων και στη συνέχεια αξιολογήθηκαν
in vitro για τα τρία ένζυμα.
Τα παράγωγα αυτά που συντέθηκαν, μελετήθηκαν βιοχημικά και κρυσταλλογραφικά και
για μια συγκεκριμένη ματριξίνη (MMP-12), λόγω κοινών δομικών ομοιοτήτων με τις
αμινοπεπτιδάσες.

Ομάδες πρόσδεεσης στον Zn(II), Αναστολείς, Αμινοπεπτιδάσες, Δραστικότητα Αναστολέα, Θύλακες εξειδίκευσης

Ναι

V-XVII, 92

Ναι

157

XVII, 143

Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.

https://pergamos.lib.uoa.gr/uoa/dl/object/1320278