Φαρμακολογικός Έλεγχος Ενώσεων Με Πιθανή Ανασταλτική Δράση Του Ενζύμου β-Συνθετάση Της Κυσταθειονίνης CBS Και Σχεδιασμός Θεωρητικών Υπολογιστικών Μοντέλων

Διπλωματική Εργασία uoadl:1320633 654 Αναγνώσεις

Μονάδα:
ΠΜΣ με ειδίκευση ΣΥΝΘΕΤΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2016-04-13
Έτος εκπόνησης:
2016
Συγγραφέας:
Φαντέλ Άννα-Μαρία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Εμμανουήλ Μικρός Καθηγητής (Επιβλέπων), Ανδρέας Παπαπετρόπουλος Καθηγητής
Πρωτότυπος Τίτλος:
Φαρμακολογικός Έλεγχος Ενώσεων Με Πιθανή Ανασταλτική Δράση Του Ενζύμου β-Συνθετάση Της Κυσταθειονίνης CBS Και Σχεδιασμός Θεωρητικών Υπολογιστικών Μοντέλων
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Virtual and experimental screening of compound libraries for identifying inhibitors of cystathionine β-synthase
Περίληψη:
Η β-συνθετάση της κυσταθειονίνης (CBS) είναι ένα πυριδοξαλ-5-φωσφορικό (PLP)
εξαρτώμενο ένζυμο. Το CBSκαταλύει την αντίδραση ομοκυστεΐνης και κυστεΐνης με
αποτέλεσμα την σύνθεση κυσταθειονίνης και υδρόθειο (H2S), το οποίο είναι ένα
σηματοδοτικό μόριο και ανήκει στην οικογένεια των αέριο μεταβιβαστών. Η β-
συθετάση της κυσταθειονίνης (CBS), η γ-λυάση της κυσταθειονίνης (CSE) και η
σουλφοτρανσφεράση του 3-μερκαπτοπυροσταυλικού (3MST) είναι τα τρία ένζυμα τα
οποία είναι υπεύθυνα για τη βιοσύνθεση υδροθείου στους ιστούς των θηλαστικών.
Έρευνες και μελέτες γύρω από το H2S το καθιστούν ένα βιολογικό και
φαρμακολογικό μεσολαβητή. Μειωμένη παραγωγή H2S έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται
σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις και την εκδήλωση διαφόρων ασθενειών όπως
ομοκυστειναιμίας, μια εκ γενετής βλάβη στο μεταβολισμό κυσταθειονίνης που έχει
ως αποτέλεσμα την εμφάνιση της αρτηριακής νόσου. Αντίθετα αυξημένα επίπεδα
παραγωγής H2Sσχετίζονται άμεσα με την ανάπτυξη καρκίνου του παχέος εντέρου.
Συνέπεια όλων αυτών είναι το CBSνα χαρακτηρίζεται ως ελκυστικός φαρμακολογικός
στόχος.
Σε αυτή τη μελέτη πραγματοποιήθηκε μια αναζήτηση ενώσεων οι οποίες
συνδέονται εκλεκτικά στο ένζυμο CBSκαι να προκαλούν αναστολή της δράσης του. Η
χημειοθήκη του Πανεπιστημίου Αθηνών περιλαμβάνει μια μεγάλη συλλογή ~2K φυσικών
προϊόντων και συνθετικών παραγόγων επιλέχθηκε για την ολοκλήρωση των πειραμάτων
αξιολόγησης πρόσδεσης και η συλλογή μορίων της NCIγια την ολοκλήρωση πειραμάτων
βάση ομοιότητας. Για την επίτευξη του στόχου αυτού εφαρμόστηκαν διαφορετικές
μεθοδολογίες, πειράματα εικονικής αξιολόγησης και βιολογικά πειράματα οδηγώντας
σε μια συνδυαστική μελέτη των αποτελεσμάτων των διαφορετικών μεθοδολογιών. Τα
πειράματα εικονικής αξιολόγησης βασίστηκαν σε δυο διαφορετικές μεθοδολογίες,
πειράματα πρόσδεσης και πειράματα αξιολόγησης βάση ομοιότητας, με την χρήση του
λογισμικού ROCSκαι GLIDE αντίστοιχα.Στη συνέχεια οργανώθηκε ένα σύστημα
συγκριτικής αξιολόγησης των αποτελεσμάτων των διαφορετικών μεθοδολογιών με
στόχο την επιλογή των καλύτερων στη σειρά κατάταξης ενώσεων. Η δράση των
ενώσεων αυτών στη CBSαξιολογήθηκε invitroμε την εφαρμογή χρωματομετρικής
μεθόδου που έχει ως αποτέλεσμα την μέτρηση του παραγώμενου από το CBSυδροθείου.
Τα αποτελέσματα των δοκιμασιών έδωσαν αριθμό ενώσεων με ενδιαφέρουσα δράση
έναντι του ενζύμου CBSκαι υπολογίστηκαν οι τιμές IC50των ισχυρότερων αναστολέων
του CBS. Ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονός ότι την ισχυρότερη ανασταλτική δράση
έναντι του ενζύμου παρουσιάζουν δυο παράγωγα πυράζολο-πυριδίνης, οι
αλληλεπιδράσεις των μορίων με τον υποδοχέα του ενζύμου περιγράφονται με τη
βοήθεια των υπολογισμών πρόσδεσης και εξηγούν τη δράση των μορίων αυτών στο
ένζυμο.
Λέξεις-κλειδιά:
Β-Συθετάση της κυσταθειονίνης, Υδροθείο, Πειράματα εικονικής αξιολόγησης, Φωσφορική πυριδοξάλη, Πειράματα υψηλής απόδοσης
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
78
Αριθμός σελίδων:
121
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.

document.pdf
6 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.