Φυσικοχημικό προφίλ παραγώγων πυρρολύλο-μόνο και δίφθορο-φαινόλης,αναστολέων αναγωγάσης αλδόζης

Διπλωματική Εργασία uoadl:1320661 418 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Φαρμακευτική Ανάλυση - Έλεγχος ποιότητας
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2016-03-17
Έτος εκπόνησης:
2016
Συγγραφέας:
Παπαδήμα Κωνσταντίνα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Α. Τσαντίλη-Κακουλίδου Καθηγήτρια (Επιβλέπουσα), Ε. Παντέρη Αναπλ. Καθηγήτρια, Ε. Γκίκας Επίκ. Καθηγητής
Πρωτότυπος Τίτλος:
Φυσικοχημικό προφίλ παραγώγων πυρρολύλο-μόνο και δίφθορο-φαινόλης,αναστολέων αναγωγάσης αλδόζης
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Physicochemical profile of pyrrolyl-acetic acid derivatives, carrying the group of the mono- or difluoro-phenol, inhibitors of aldose reductase.
Περίληψη:
Η διερεύνηση του φυσικοχημικού προφιλ των νέων φαρμακομορίων είναι ιδιάιτερα
σημαντική για την κατανόηση τόσο της βιολογικής δράσης όσο και της
φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς. Ιδιαίτερα στην περίπτωση νέων χημειοτύπων, η
παραγωγή πειραματικών δεδομένων είναι ιδιαίτερα σημαντική διότι είναι δυνατόν
να συμβάλει στην επικαιροποίηση των υφισταμένων αλγορίθμων. Η παρούσα εργασία
αποτελεί συνέχεια των προσπαθειών προσδιορισμού του φυσικοχημικού προφιλ νέων
χημειοτύπων, αναστολέων της αναγωγάσης της αλδόζης, και αξιολόγησης των
υπολογιστικών συστημάτων. Η μελέτη αφορά σε τέσσερα παράγωγα του πυρρολίου, τα
οποία στη θέση της οξικής ομάδας φέρουν την ομάδα του διφθορο- ή μονο- φθορο-
φαινόλης. Για το σκοπό αυτό διερευνήθηκε το προφιλ της λιποφιλίας logD σε ικανό
εύρος pH και το προφιλ logD/ pH χρησιμοποιήθηκε για την εξαγωγή των τιμών logP
καιι pKa. Προσδιορίστηκαν οι συντελεστές μερισμού/κατανομής των παραγώγων αυτών
σε εύρος pH 5,0 έως 11,0 με την κλασική μέθοδο της ανακινούμενης φιάλης στο
σύστημα οκτανόλης-νερού και συγκρίθηκαν με τιμές που προέκυψαν χρησιμοποιώντας
διάφορα υπολογιστικά συστήματα. Οι πειραματικές δυσκολίες ως προς την παρασκευή
των διαλυμάτων είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε προφιλ logD/pH που αποκλίνει από
το θεωρητικά αναμενόμενο, κυρίως ως προς την κλίση του γραμμικού τμήματος.
Προτείνεται η διαφορά στην κλίση να λαμβάνεται υπ’όψη στην μη γραμμική
προσαρμογή για την εξαγωγή των τιμών logP και pΚa. Κατ’ αυτόν τον τρόπο,
προσδιορίστηκαν οι τιμές logP και pΚa των υπο μελέτη παραγώγων του πυρρολίου,
και συγκρίθηκαν με υπολογιστικές τιμές, και με τιμές ανάλογων ενώσεων όπου και
αξιολογήθηκε η προβλεπτική ικανότητα των διαφορετικών συστημάτων. Το
φυσικοχημικό προφιλ των ενώσεων συμπληρώθηκε με τη μελέτη της συγκράτησης σε
χρωματογραφία ΙΑΜ, η οποία παρέχει μια κατ’αρχήν εκτίμηση για τη διαπερατότητα
των μεμβρανών. Η συγκράτηση ΙΑΜ σε συνδυασμό με αποτελέσματα προηγούμενων
μελετών για ανάλογες ενώσεις συσχετίστηκε με την κατανομή στο σύστημα οκτανόλης-
νερού. Αξιολογήθηκε/επικαιροποιήθηκε η εξίσωση-μοντελο για τη σχέση ΙΑΜ/ logD
που έχει προκύψει από δομικώς διαφορετικές ενώσεις και η οποία αντανανακλά το
μηχανισμό συγκράτησης ιονιζόμενων μορίων. Σύγκριση των τιμών logkwIAM έδειξε
σημαντικά υψηλότερη συγκράτηση για το μονο-φθοροπαραγωγο, η οποία αποδόθηκε
στον μειωμένο ιοντισμό, ενώ παρατηρήθηκε διαφοροποίηση στη συγκράτηση ΙΑΜ των
ισομερών ενώσεων 3 και 4, η οποία αποδοθηκε στην επίδραση της διαμόρφωσης. Σε
συνδυασμό με αποτελέσματα ανάλογων ενώσεων ενισχύεται η άποψη για τη συμβολή
των ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων στη συγκράτηση, οι οποίες αντισταθμίζουν εν
μέρει την επίδραση του ιοντισμού, με αποτέλεσμα οι τιμές logkwIAM να
συσχετίζονται καλύτερα με τις τιμές logP αντί για τις τιμές logD7,4. Τα
παράγωγα της διφθορο- και μονο- φθορο-φαινόλης του πυρρολίου δεν εμφανίζουν
περιατέρω ιδιατερότητες ως προς το μηχανισμό συγκράτησης εντασσόμενα στη
γενικότερη εξίσωση-μοντέλο που έχει εξαχθεί με βάση δομικώς διαφορετικές
ενώσεις. Τα στοιχεία αυτά αποτελούν χρήσιμες πληροφορίες για την περαιτέρω
έρευνα ανάλογων χημειοτύπων, σε συνδυασμό με την ανασταλτική δράση επί της
αναγωγάσης της αλδόζης.
Λέξεις-κλειδιά:
Αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης, Προφιλ logD/ pH, Χρωματογραφία Ακινητοποιημένων Τεχνητών Μεμβρανών (ΙΑΜ), Τιμές logP,  pΚa
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
141
Αριθμός σελίδων:
137
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.

document.pdf
2 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο.