Σύγκριση της αποτελεσματικότητας τριών διαφορετικών στοματικών διαλυμάτων στον μετεγχειρητικό έλεγχο της οδοντικής μικροβιακής πλάκας και την πρώιμη επούλωση των ούλων μετά από συμβατική χειρουργική του περιοδοντίου

Διπλωματική Εργασία uoadl:1332793 349 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Περιοδοντολογία (Κλινικές Ειδικεύσεις)
Βιβλιοθήκη Οδοντιατρικής
Ημερομηνία κατάθεσης:
2017-03-08
Έτος εκπόνησης:
2017
Συγγραφέας:
Γκατζώνης Αναστάσιος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
1. Σπυρίδων Βασιλόπουλος, Επίκουρος Καθηγητής, Εργαστήριο Περιοδοντολογίας, Οδοντιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
2. Καρούσης Ιωάννης, Αναπληρωτής Καθηγητής Περιοδοντολογίας,Οδοντιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
3. Μαδιανός Φοίβος, Καθηγητής Περιοδοντολογίας,Οδοντιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σύγκριση της αποτελεσματικότητας τριών διαφορετικών στοματικών διαλυμάτων στον μετεγχειρητικό έλεγχο της οδοντικής μικροβιακής πλάκας και την πρώιμη επούλωση των ούλων μετά από συμβατική χειρουργική του περιοδοντίου
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σύγκριση της αποτελεσματικότητας τριών διαφορετικών στοματικών διαλυμάτων στον μετεγχειρητικό έλεγχο της οδοντικής μικροβιακής πλάκας και την πρώιμη επούλωση των ούλων μετά από συμβατική χειρουργική του περιοδοντίου
Περίληψη:
Εισαγωγή: Η μικροβιακή επιμόλυνση και λοίμωξη της μετεγχειρητικής περιοχής έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί ανασταλτικά στην επούλωση των περιοδοντικών ιστών. Η ελαχιστοποίηση της ποσότητας της παραμένουσας οδοντικής μικροβιακής πλάκας (ΟΜΠ) στην μετεγχειρητική περιοχή οδηγεί σε ταχύτερη και χωρίς επιπλοκές επούλωση, συγκριτικά με την ύπαρξη εκτεταμένων εναποθέσεων αυτής. Παράλληλα, έχει δειχθεί ότι η διενέργεια χειρουργικής σε περιοδοντικούς ιστούς με έντονο τοπικό παράγοντα και φλεγμονή, όχι μόνο δεν επιφέρει ουσιαστικό αποτέλεσμα στην προσπάθεια επαναφοράς της περιοδοντικής υγείας, αλλά, αντίθετα οδηγεί σε επιδείνωση της κατάστασης.
Η ατομική αποτελεσματική μηχανική απομάκρυνση της ΟΜΠ σε καθημερινή βάση, με την χρήση οδοντόβουρτας και μεσοδόντιων βουρτσών ή οδοντικού νήματος έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες, ότι αποτελεί το μοναδικό μέσο για τη διατήρηση της περιοδοντικής και οδοντικής υγείας μακροχρόνια. Ωστόσο, η μηχανική απομάκρυνση του τοπικού παράγοντα στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο (πρώτες 7-10 ημέρες) είναι σχεδόν μη εφικτή, λόγω της ευαισθησίας και του πόνου, που εκλύεται από την χειρουργηθείσα περιοχή. Συνεπώς είναι προφανής ο λόγος για τον οποίο έχουν αναφερθεί πολλά διαφορετικά πρωτόκολλα και μέθοδοι που στοχεύουν στον όσο το δυνατόν καλύτερο μετεγχειρητικό μικροβιακό έλεγχο. Αυτά περιλαμβάνουν την τακτική επαγγελματική απομάκρυνση του τοπικού παράγοντα σε εβδομαδιαία βάση για τον πρώτο μετεγχειρητικό μήνα, την εφαρμογή τοπικών αντισηπτικών παραγόντων σε μορφή διαλύματος ή γέλης και την κατά περίππτωση χορήγηση συστηματικών αντιβιοτικών.
Μια βασική μέθοδος, που εφαρμόζεται στην καθ΄ημέρα κλινική πράξη, ως χημικό μέσο για τον έλεγχο της μετεγχειρητικής ΟΜΠ, είναι η χρήση στοματικών διαλυμάτων. Στο εμπόριο κυκλοφορεί πληθώρα σκευασμάτων με διάφορες ενεργές αντιμικροβιακές ουσίες. Από αυτά, εκείνα που περιέχουν χλωρεξιδίνη, αποτελούν τους πλέον ισχυρούς αντιμικροβιακούς παράγοντες. Η διγλυκονική χλωρεξιδίνη (CHX) είναι μία ισχυρή αντιμικροβιακή ουσία που χημικά ανήκει στην οικογένεια των δι-διγουανιδινών. Μέσω της προσκόλλησής της σε σιαλικές πρωτεΐνες εμποδίζει το σχηματισμό του βιοϋμενίου (biofilm). Επιπλέον, διαπερνά το βιοϋμένιο της οδοντικής πλάκας και δρά κατά των ήδη ενσωματωμένων βακτηρίων. Διατηρεί την αντιμικροβιακή δράση της περισσότερο από 12 ώρες, λόγω της υπερουλικής προσκόλλησης της στους σκληρούς και μαλακούς ιστούς (supragingival substantivity). Δεν προκαλεί τη δημιουργία ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών ακόμη και μετά από παρατεταμένη χρήση της. Από την άλλη πλευρά, όπως κάθε αντιμικροβιακή/αντισηπτική ουσία, έτσι και η CHX παρουσιάζει κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πιο συχνή παρενέργεια είναι η εμφάνιση φαιάς χρώσης των οδοντικών επιφανειών, κάποιων αποκαταστατικών υλικών και της ραχιαίας επιφάνειας της γλώσσας. Ακόμη, σε ιστολογικό επίπεδο, έχει φανεί ότι μπορεί να προκαλέσει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο in vitro μείωση του πολλαπλασιασμού των ουλικών ινοβλαστών, η οποία φαίνεται ότι είναι ανεξάρτητη από τον χρόνο έκθεσης των κυττάρων στην δραστική ουσία καθώς και ex vivo μείωση της κολλαγονογενετικής δραστηριότητας των ινοβλαστών, οδηγώντας σε επιβράδυνση των διαδικασιών της ιστικής επούλωσης. Επιπρόσθετα, πέρα από τις ουλικές ινοβλάστες, η CHX φαίνεται να επιδρά αρνητικά στα επιθηλιακά κύτταρα και στα περιφερικά λεμφοκύτταρα.
Μια βασική ουσία, που περιέχεται στην πλειοψηφία των σκευασμάτων CHX, είναι η αιθανόλη. Η αιθανόλη έχει ενοχοποιηθεί για ξηρότητα του στοματικού βλεννογόνου, πρόκληση ερεθισμού σε μετεγχειρητικές περιοχές, προβλήματα εθισμού σε χρόνιους αλκοολικούς ασθενείς που έχουν διακόψει την κατανάλωση αλκοόλ, καθώς και κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στόματος. Αν και σίγουρα δεν έχει αποδειχθεί κάποια αιτιολογική σχέση μεταξύ αλκοολούχων στοματικών διαλυμάτων και καρκίνου του στόματος, κυρίως λόγω της πληθώρας των συγχυτικών παραγόντων, τα σκευάσματα με αιθανόλη παρουσιάζουν κάποια μειονεκτήματα.
Γι αυτό τον λόγο έχουν αναπτυχθεί νέα σκευάσματα χλωρεξιδίνης τα οποία στερούνται αιθανόλης. Η αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων αυτών έχει συγκριθεί με εκείνη των αλκοολούχων σκευασμάτων σε διάφορες μελέτες. Στην πλειοψηφία τους οι μελέτες αυτές χρησιμοποιώντας ομάδες περιοδοντικά υγιών ασθενών (ή με ουλίτιδα) συνέκριναν την αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων χλωρεξιδίνης με και χωρίς αιθανόλη, αναφορικά με την ικανότητά τους να εμποδίζουν τον σχηματισμό ΟΜΠ και την εγκατάσταση φλεγμονής στα ούλα χωρίς να καταφέρουν, όμως, να βρουν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Ωστόσο, με εξαίρεση μία, δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες που να έχουν συγκρίνει την αποτελεσματικότητα των προαναφερθέντων σκευασμάτων στον έλεγχο της ΟΜΠ και στην δυνατότητα επούλωσης των ούλων μετά την διενέργεια χειρουργικής του περιοδοντίου.
Η CHX ναι μεν αποτελεί τον χρυσό κανόνα στον χημικό έλεγχο της ΟΜΠ, αλλά ταυτόχρονα εμφανίζει κάποιες παρενέργειες (συμπεριλαμβανομένης και της αρνητικής επίδρασης στην επούλωση των ούλων) και παράλληλα υπάρχουν περιπτώσεις που η χορήγησή της αντενδείκνυται. Στην βιβλιογραφία υπάρχουν ελάχιστες μελέτες που έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα άλλων αντιμικροβιακών ουσιών, πέραν της CHX, στον μετεγχειρητικό έλεγχο της ΟΜΠ και την επούλωση των μαλακών ιστών μετά από χειρουργική του περιοδοντίου. Οι μόνες ουσίες που έχουν αξιολογηθεί σε μετεγχειρητικό επίπεδο είναι η εξιτιδίνη και ο συνδυασμός φθοριοαμίνης / φθοριούχου κασσίτερου. Ωστόσο, άλλες ουσίες που κυκλοφορούν ευρέως σήμερα, όπως ο παράγοντας C31G (συνδυασμός αλκυλο-διμεθυλο-γλυκίνης και αλκυλο-διμεθυλο-αμινοξειδίου) δεν έχουν αξιολογηθεί στο κατά πόσο θα μπορούσαν να χορηγηθούν μετεγχειρητικά ως χημικά μέσα ελέγχου της ΟΜΠ καθώς και στην επίδρασή τους στις διαδικασίες της ιστικής επούλωσης (πρώιμης και όψιμης).
Σκοπός της συγκεκριμένης κλινικής μελέτης είναι η σύγκριση της αποτελεσματικότητας τριών διαφορετικών στοματικών διαλυμάτων (ενός με χλωρεξιδίνη και αιθανόλη, ενός με χλωρεξιδίνη χωρίς αιθυλική αλκοόλη και ενός με δραστική ουσία τον παράγοντα C31G) στον μετεγχειρητικό έλεγχο της ΟΜΠ και την πρώιμη επούλωση των ούλων, σε ασθενείς που υποβάλονται σε συμβατική χειρουργική του περιοδοντίου.
Υλικά και Μέθοδοι: Πρόκειται για μια μονοκεντρική, ελεγχόμενη, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλου σχεδιασμού κλινική μελέτη. Στη μελέτη συμμετείχαν 42 άτομα, γυναίκες και άνδρες, ηλικίας 34-69 ετών, τα οποία έλαβαν χειρουργική του περιοδοντίου με σκοπό την εξάλειψη/μείωση υπολειμματικών περιοδοντικών θυλάκων ή / και την αποκάλυψη κλινικής μύλης στις περιοχές #13-15 ή/και #23-25 ή/και #33-35 ή/και #43-45, χωρίς την ύπαρξη ενδοστικής βλάβης που θα πληρούσε τις προϋποθέσεις για κατευθυνόμενη ιστική ανάπλαση. Οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε τρεις ισάριθμες ομάδες (14 άτομα έκαστη) και για τις πρώτες 14 μετεγχειρητικές ημέρες έλαβαν ένα από τα ακόλουθα στοματικά διαλύματα: συνδυασμός αλκυλοδιμεθυλοαμινοξειδίου και αλκυλοδιμεθυλογλυκίνης (C31G, Τherasol, Intertrade, Ομάδα Α), χλωρεξιδίνη 0,12% χωρίς αιθανόλη (Chlorhexil 0,12%, Intermed, Oμάδα Β), χλωρεξιδίνη 0,12% με αιθανόλη (Plak out 0,12%, Omega Pharma, Ομάδα Γ). Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης απείχαν από οποιαδήποτε διαδικασία μηχανικής απομάκρυνσης της ΟΜΠ στο τεταρτημόριο που είχε πραγματοποιηθεί η χειρουργική επέμβαση. Ο μετεγχειρητικός έλεγχος της ΟΜΠ και η πρώιμη επούλωση των ούλων αξιολογήθηκαν με τις εξής παραμέτρους:
1) Λήψη κλινικών φωτογραφιών των προστομιακών επιφανειών κυνόδοντα, 1ου και 2ου προγόμφιου μετά την εφαρμογή φθορίζοντος αποκαλυπτικού διαλύματος ΟΜΠ (προεγχειρητικά - αμέσως πριν την διενέργεια της επέμβασης, 7η και 14η μετεγχειρητική ημέρα). Ακολούθησε επεξεργασία των φωτογραφιών σε υπολογιστή για καθορισμό του ποσοστού (%) της προστομιακής επιφάνειαςτων αντίστοιχων δοντιών, που καλυπτόταν από ΟΜΠ (δείκτης PA%).
2) Δείκτης πλάκας (PI) (14η μετεγχειρητική ημέρα).
3) Δείκτης πρώιμης ιστικής επούλωσης (EHI) (7η και 14η μετεγχειρητική ημέρα).
4) Λήψη δειγμάτων υπερουλικής ΟΜΠ για μικροβιολογική αξιολόγηση του συνολικού βακτηριακού φορτίου με την τεχνική της ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου (quantitative real time PCR) (14η μετεγχειρητική ημέρα).
Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό πακέτο Stata 13.1 (Stata Corp., TX USA). P-values μικρότερα του 0.05 θεωρήθηκαν ως στατιστικά σημαντικά.
Αποτελέσματα: Σε επίπεδο μετεγχειρητικού ελέγχου της ΟΜΠ, έτσι όπως καταγράφηκε μέσω του δείκτη πλάκας (PI) στις 14 ημέρες, η σύγκριση μεταξύ των ομάδων αποκάλυψε στατιστικά σημαντικά χαμηλότερες τιμές PI στην ομάδα Β συγκριτικά με την Α (p = 0,012) και ακόμη χαμηλότερες στην ομάδα Γ σε σχέση με την Α (p < 0,001). Eπίσης η ομάδα Γ εμφάνισε σημαντικά χαμηλότερες τιμές PI συγκριτικά με την ομάδα Β (p < 0,001). Συγκεκριμένα οι προγόμφιοι (1ος προγόμφιος: ΟR = 3,25, 2ος προγόμφιος: OR = 4,64, p < 0,001), οι όμορες και κυρίως οι άπω οδοντικές επιφάνειες (εγγύς επιφάνειες: OR = 7,19, άπω επιφάνειες: OR = 12,58, p < 0,001) και το κάπνισμα (ΟR = 20,41, p < 0,001) συσχετίστηκαν με σημαντικά υψηλότερες τιμές δείκτη PI.
Αναφορικά με τον δείκτη PA%, στις 7 ημέρες η διάμεσος των τιμών ήταν 22,8%, 20,6% και 11,2% για τις ομάδες Α, Β και Γ αντίστοιχα. Στις 14 ημέρες οι τιμές για τις ομάδες Α, Β και Γ ήταν 32,5%, 14,9% και 11,2%, αντίστοιχα. Μεταξύ των δύο μετρήσεων, κατά την 7η και 14η μετεγχειρητική ημέρα αντίστοιχα, δεν υπήρχε σημαντική μεταβολή των τιμών του PA% σε καμία από τις τρεις ομάδες, κάτι που πρακτικά σημαίνει ότι μεταξύ των δύο χρονικών σημείων οι μετρήσεις μέσα στην κάθε ομάδα ήταν παρόμοιες (14 vs 7, συντελεστής b = 0,09, p = 0,416). Στις 14 ημέρες, η σύγκριση μεταξύ των ομάδων ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές, με την ομάδα Β να εμφανίζει κατά μέσο όρο 16 ποσοστιαίες μονάδες χαμηλότερο PA% σε σχέση με την Α (p = 0,049) και την ομάδα Γ 21 ποσοστιαίες μονάδες χαμηλότερο PA% σε σχέση με την Α (p = 0,005). Η ομάδα Γ δεν διέφερε σημαντικά με την ομάδα Β, αν και καταγράφηκαν χαμηλότερα ποσοστά PA% στην πρώτη (p = 0,421).
Σε επίπεδο μετεγχειρητικής επούλωσης των μαλακών ιστών, έτσι όπως καταγράφηκε μέσω του δείκτη ΕΗΙ, κατά την 7η μετεγχειρητική ημέρα δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων (όλα οι τιμές p στις συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων ήταν > 0,05). Στις 14 ημέρες φάνηκε πως η ομάδα Γ είχε σημαντικά χαμηλότερες τιμές ΕΗΙ από τη Β (p = 0,007). Η ομάδα Α δεν παρουσίασε σημαντικές διαφορές τόσο σε σχέση με τη Β (p = 0,130) όσο και με τη Γ (p = 0,207). Μεταξύ 7ης και 14ης μετεγχειρητικής ημέρας καταγράφηκε σημαντική μείωση των τιμών ΕΗΙ (άρα βελτίωση της επούλωσης) στην ομάδα Α (p < 0,001) και ακόμα σημαντικοτέρη στην ομάδα Γ (p < 0,001), σε αντίθεση με την ομάδα Β που δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο χρονικών σημείων (p = 0,557). Αναφορικά με την επίδραση του καπνίσματος στην επούλωση, και στα δύο χρονικά σημεία (7 και 14 ημέρες) δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές ως προς τις τιμές του δείκτη ΕΗΙ μεταξύ καπνιστών, πρώην καπνιστών και μη καπνιστών (7η ημέρα: p = 0,486, 14η ημέρα: p = 0,514).
Καταγράφηκε μια τάση προς υψηλότερες τιμές δείκτη επούλωσης (ΕΗΙ) καθώς αυξάνονται τα επίπεδα ΟΜΠ (δείκτης PI). Ωστόσο η παρατήρηση αυτή δεν έφτασε τα όρια της στατιστικής σημαντικότητας (οριακά μη σημαντική η διαφορά μεταξύ PI = 3 και PI = 1, p = 0,051).
Σε μικροβιολογικό επίπεδο, στην ομάδα Α καταγράφηκαν μικροβιολογικά αποτελέσματα σε όλους τους ασθενείς, ενώ στις ομάδες Β και Γ δεν υπήρχαν μικροβιολογικά δεδομένα από έξι ασθενείς (τρεις σε κάθε ομάδα). Η ποσότητα του μικροβιακού φορτίου (διάμεσος τιμών) ήταν 0,416ng στην ομάδα Α, 0,521ng στην ομάδα Β και 0,032ng στην ομάδα Γ. Τα αντίστοιχα επίπεδα μικροβιακού φορτίου εκφρασμένα ως συνολικός αριθμός βακτηρίων (x106) ήταν 38.470, 48.190 και 3.020 για τις ομάδες Α, Β και Γ αντίστοιχα. Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων Α και Β δεν ήταν στατιστικά σημαντικές (p = 0,612), ενώ η ομάδα Γ εμφάνιζε σημαντικά χαμηλότερο επίπεδο βακτηριακού φορτίου συγκριτικά με τις άλλες δύο ομάδες (p < 0,001).
Η ποσότητα του μικροβιακού φορτίου δεν φάνηκε να συσχετίζεται με τις τιμές του δείκτη ΕΗΙ (όλα οι τιμές p > 0,05).
Τέλος δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές ως προς τα επίπεδα του συνολικού βακτηριακού φορτίου μεταξύ καπνιστών, πρώην καπνιστών και μη καπνιστών (p = 0,624 και 0,538 για πρώην και ενεργούς καπνιστές, αντίστοιχα).
Συμπεράσματα: Στα πλαίσια των περιορισμών αυτής της μελέτης μπορούμε να καταλήξουμε στα εξής:
• Αναφορικά με τον μετεγχειρητικό έλεγχο της οδοντικής μικροβιακής πλάκας για διάστημα 14 ημερών, τόσο με κλινικά όσο και με μικροβιολογικά κριτήρια φάνηκε ότι ο συνδυασμός χλωρεξιδίνης με αιθανόλη υπερτερεί έναντι των άλλων διαλυμάτων.
• Το διάλυμα CHX με αιθανόλη υπερείχε στη μείωση του βακτηριακού φορτίου της ΟΜΠ σε βαθμό στατιστικά σημαντικό έναντι των άλλων δύο διαλυμάτων, που με τη σειρά τους δεν διέφεραν μεταξύ τους (μη στατιστικά σημαντική διαφορά).
• Σε επίπεδο πρώιμης μετεγχειρητικής επούλωσης των ούλων μετά από συμβατική χειρουργική του περιοδοντίου φάνηκε ότι κατά την 7η μετεγχειρητική ημέρα δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών διαλυμάτων που εξετάστηκαν. Αυτό ίσως συνεπάγεται ότι σε περιπτώσεις περιοδοντικών επεμβάσεων που τα ράμματα πρόκειται να αφαιρεθούν μέσα σε ένα τέτοιο χρονικό διάστημα, η χλωρεξιδίνη και ο παράγοντας C31G μπορούν να επιφέρουν παρόμοιο αποτέλεσμα ιστικής επούλωσης.
• Το στοματικό διάλυμα με τον δραστικό παράγοντα C31G φάνηκε εξίσου αποτελεσματικό με τα σκευάσματα χλωρεξιδίνης (μη στατιστικά σημαντική διαφορά) στην μετεγχειρητική επούλωση των ούλων κατά την περίοδο παρακολούθησης των 14 ημερών. Επιπλέον η CHX με αιθανόλη υπερείχε έναντι εκείνης χωρίς αιθυλική αλκοόλη στο αντίστοιχο χρονικό διάστημα (14 ημέρες παρακολούθησης). Η παρατήρηση αυτή μπορεί να υποδηλώνει ότι στις περιπτώσεις που τα ράμματα παραμένουν για διάστημα μεγαλύτερο των 7 ημερών, η χρήση διαλυμάτων που περιέχουν αιθανόλη υπερτερεί.
• Τα ευρήματα της μελέτης δείχνουν ότι η παρουσία της αιθανόλης αυξάνει την αποτελεσματικότητα της χλωρεξιδίνης. Επίσης τα διαλύματα με τον δραστικό παράγοντα C31G θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά της χλωρεξιδίνης κατά την πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
χλωρεξιδίνη, αλκοόλη, στοματικά διαλύματα, πρώιμη ιστική επούλωση, χειρουργική του περιοδοντίου, έλεγχος οδοντικής μικροβιακής πλάκας
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
4
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
375
Αριθμός σελίδων:
312
MASTER FINAL ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΚΑΤΖΩΝΗΣ (2).pdf (3 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο