Μελέτη της επίδρασης του φαρμάκου Ibrutinib, αναστολέα της τυροσινικής κινάσης Bruton, στην in vitro λειτουργικότητα αιμοπεταλίων ασθενών

Διπλωματική Εργασία uoadl:1449800 661 Αναγνώσεις

Μονάδα:
ΠΜΣ Θρόμβωση-Αιμορραγία-Ιατρική των Μεταγγίσεων
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2017-04-07
Έτος εκπόνησης:
2017
Συγγραφέας:
Γκότση Σοφία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Παναγιωτίδης Παναγιώτης, Καθηγητής, Ιατρική,ΕΚΠΑ
Κυρτσώνη Μαρία-Χριστίνα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια,Ιατρική,ΕΚΠΑ
Κώτση Παρασκευή, Διευθύντρια ΕΣΥ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μελέτη της επίδρασης του φαρμάκου Ibrutinib, αναστολέα της τυροσινικής κινάσης Bruton, στην in vitro λειτουργικότητα αιμοπεταλίων ασθενών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Περίληψη:
ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Η τυροσινική κινάση του Bruton (BTK), είναι ένα σημαντικό μόριο σηματοδότησης και η παρουσία της στα Β-λεμφοκύτταρα την καθιστά σημαντικό στόχο για τη θεραπεία κακοηθειών που προέρχονται από τα Β-λεμφοκύτταρα. H BTK συμμετέχει και στα σηματοδοτικά μονοπάτια των αιμοπεταλίων που διεγείρονται από τους διάφορους υποδοχείς τους. Το Ibrutinib, αναστολέας της BTK, ενδείκνυται για τη θεραπεία των Β-λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων. Το Ibrutinib συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και υπάρχουν ενδείξεις που υποδηλώνουν ότι μπορεί να οφείλεται σε δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων που σχετίζεται με το Ibrutinib.
ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη της επίδρασης του Ibrutinib, στη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων ασθενών, in vitro. Η αναστολή της λειτουργίας της BTK των αιμοπεταλίων από το Ibrutinib, θα μπορούσε εν δυνάμει να επηρεάσει την λειτουργικότητά τους αναστέλλοντας τη λειτουργία τους με περαιτέρω επιπτώσεις στη αιμόσταση.
ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Ελέγχθηκαν 14 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία από του στόματος με Ibrutinib-Imbruvica (Janssen). Πραγματοποιήθηκε αιμοληψία πριν τη χορήγηση της θεραπείας καθώς και τουλάχιστον ένα μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας. Παράλληλα εξετάστηκαν δείγματα υγιών εθελοντών δοτών (controls, n=14). Οι εργαστηριακές εξετάσεις πραγματοποιήθηκαν στο Εργαστήριο Αιμόστασης του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «Λαϊκό». Ο έλεγχος λειτουργικότητας αιμοπεταλίων εκτιμήθηκε με: α) τη μέθοδο συσσώρευσης των αιμοπεταλίων Light Transmission Aggregometry (LTA) σε πλάσμα πλούσιο σε αιμοπετάλια (Platelet Rich Plasma, PRP) και σε εναιώρημα πλυμένων αιμοπεταλίων και β) τη μέθοδο Impedance Aggregometry (IA) σε δείγματα ολικού αίματος. Χρησιμοποιήθηκαν οι διεγέρτες ADP, κολλαγόνο (δύο διαφορετικές συγκεντρώσεις), αραχιδονικό οξύ, επινεφρίνη, ριστοσετίνη και Trap-6. Επίσης, μετρήθηκε η TxB2 στα δείγματα των πλυμένων αιμοπεταλίων μετά την ενεργοποίησή τους με αραχιδονικό οξύ.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: α) Κολλαγόνο: H συσσώρευση των αιμοπεταλίων σε ολικό αίμα των ασθενών υπό αγωγή παρουσίασε ελάχιστη μείωση σε σχέση με τις τιμές που βρέθηκαν προ αγωγής, μετά την προσθήκη κολλαγόνου (μέσος όρος: 25U και 26U, αντίστοιχα), παρά την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων των ασθενών κατά την αγωγή και το γεγονός ότι η μέθοδος επηρεάζεται από τον αριθμό των αιμοπεταλίων. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων στα δείγματα ελέγχου ήταν 63 U. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων σε δείγματα πλυμένων αιμοπεταλίων ασθενών υπό αγωγή, παρουσίασε μειωμένη απόκριση σε διέγερση με κολλαγόνο σε σύγκριση με τα δείγματα ελέγχου (C=20μg/ml, μέσος όρος: 32% και 81%, αντίστοιχα, p<0.0001, C=10μg/ml, μέσος όρος: 18% και 73%, αντίστοιχα, p<0.0001).
β) Ριστοσετίνη: Δείγματα ασθενών των οποίων τα αιμοπετάλια ήταν >100Κ/μL προ και υπό αγωγή (n=8), εμφάνισαν, υπό θεραπεία με Ibrutinib, σημαντικά μειωμένη απόκριση στη διέγερση με ριστοσετίνη σε σύγκριση με αυτά πριν τη θεραπεία (μέσος όρος: 21U και 34U, αντίστοιχα). Η απόκριση των δειγμάτων ελέγχου ήταν 109U.
γ) Αραχιδονικό οξύ: Η απόκριση στη διέγερση με αραχιδονικό οξύ εναιωρήματος πλυμένων αιμοπεταλίων ασθενών υπό Ibrutinib βρέθηκε μειωμένη σε σχέση με αυτή των δειγμάτων ελέγχου (μέσος όρος: 49% και 59%, αντίστοιχα, p<0.014).
δ) TXB2: Δείγματα των ασθενών υπό Ibrutinib παρουσίασαν σαφώς μειωμένη TXB2 σε σχέση με τα δείγματα ελέγχου (μέση τιμή TXB2: 750ng/ml και 1112ng/ml, αντίστοιχα).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η επίδραση του Ibrutinib στη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων διαφαίνεται περισσότερο στην επαγόμενη μέσω του κολλαγόνου και της ριστοσετίνης συσσώρευση. Τα δεδομένα της συσσώρευσης με αραχιδονικό οξύ δείχνουν μια ήπια διαταραχή στο συγκεκριμένο μονοπάτι. Η μέθοδος Impedance Aggregometry σε ολικό αίμα θα μπορούσε δυνητικά να χρησιμοποιηθεί ως μια απλή και γρήγορη μέθοδος εκτίμησης της επίδρασης του φαρμάκου στα αιμοπετάλια.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
ΒΤΚ, Ibrutinib, Αιμοπετάλια, Συσσώρευση αιμοπεταλίων, Πλυμένα αιμοπετάλια, TXB2, Κολλαγόνο, Ριστοσετίνη
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
91
Αριθμός σελίδων:
xiv,98
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.

Gkotsi Sofia Master.pdf
3 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.