Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ζωίδης Γρηγόριος, Επίκουρος Καθηγητής, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η Ανθρώπινη Αφρικανική Τρυπανοσωμίαση (Human African Trypanosomiasis), επίσης γνωστή ως ασθένεια του ύπνου, είναι μια παρασιτική νόσος, μεταδιδόμενη από φορείς, η οποία εμφανίζεται μετά τη μόλυνση από μαστιγοφόρα μονοκυττάρια παράσιτα του είδους Τ. brucei. Περίπου 65 εκατομμύρια άνθρωποι σε 36 χώρες στην υποσαχάρια Αφρική διατρέχουν τον κίνδυνο μόλυνσης και η ΗΑΤ έχει αναγνωριστεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ως μια από τις Παραμελημένες Τροπικές Νόσους. Σήμερα, λίγα μόνο φάρμακα είναι διαθέσιμα για κλινική χρήση, τα οποία εμφανίζουν όμως σοβαρές παρενέργειες. Η κατάσταση επιδεινώνεται από την ανησυχητικά αυξημένη συχνότητα αποτυχίας της θεραπείας, σε συνδυασμό με την ανάπτυξη ανθεκτικότητας έναντι της τρέχουσας χημειοθεραπείας και την αδυναμία εμβολιασμού, λόγω του φαινομένου της αντιγονικής μεταλλαγής. Επομένως, η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην ανακάλυψη νέων φαρμάκων και την ταυτοποίηση νέων στόχων στο Τ. brucei.
Με βάση προηγούμενα ευρήματα της ερευνητικής μας ομάδας, σύμφωνα με τα οποία σπειρανικές καρβοκυκλικές 2,6-δικετοπιπεραζινικές δομές με την ενσωμάτωση της ακετοϋδροξαμικής ομάδας επί του ιμιδικού αζώτου παρέχουν ανάλογα με ισχυρή δράση έναντι του Τ. brucei, μια σειρά νέων ενώσεων σχεδιάστηκε, συντέθηκε και αξιολογήθηκε για την αντιτρυπανοσωμιακή τους δράση. Τα νέα ανάλογα προήλθαν από την αντικατάσταση του δακτυλίου της 2,6-δικετοπιπεραζίνης από το δακτύλιο της 2,4-δικετοϊμιδαζολιδίνης, επίσης γνωστός ως υδαντοΐνη, ο οποίος είναι υποκατεστημένος στο ιμιδικό άζωτο με την ομάδα του ακετοϋδροξαμικού οξέος, η οποία δρα ως παράγοντας συμπλοκοποίησης μεταλλικών ιόντων διαφόρων μεταλλοενζύμων του T. brucei. Τα υδροξαμικά οξέα συνδέονται δισχιδώς με το Μ2+ ιόν στο ενεργό κέντρο των μεταλλοπρωτεϊνών. Η καρβοϋδροξαμική ομάδα συντάσσεται μέσω του καρβονυλικού οξυγόνου και του οξυγόνου του υδροξυλίου με το Μ2+. Οι μεταλλοπρωτεΐνες είναι ένζυμα, τα οποία περιέχουν μεταλλικά ιόντα ως συμπαράγοντες και χρησιμεύουν ως ρυθμιστές σε ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών του παρασίτου. Δεδομένης της σημασίας των μεταλλοενζύμων για την επιβίωση του T. brucei, η αναστολή τους αποτελεί μια ελκυστική προσέγγιση στη θεραπεία της νόσου. Ποικιλία λιπόφιλων καρβοκυκλικών δακτυλίων έχουν χρησιμοποιηθεί ως σπειρανικοί υποκαταστάτες στη θέση 5, προκειμένου να αυξηθεί η συγγένεια για το στόχο μέσω Van der Waals και υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων. Μια περαιτέρω δομική τροποποίηση πραγματοποιήθηκε με την εισαγωγή ενός επιπλέον μεθυλίου επί του αμιδικού αζώτου, έτσι ώστε να αυξηθεί η ικανότητα σύνδεσης των αναλόγων στο ενεργό κέντρο.
Οι νέες ενώσεις εμφάνισαν ισχυρή δράση έναντι του Τ. brucei με τιμές IC50 στην υπομικρομοριακή περιοχή. Η κυτταροτοξικότητα των ενώσεων ήταν εξαιρετικά μικρή για τα κύτταρα των θηλαστικών και οι δείκτες εκλεκτικότητας ήταν ιδιαίτερα ικανοποιητικοί. Το ανάλογο, το οποίο έχει σπειρανικώς ενωμένο φλουορενικό δακτύλιο στη θέση 5 και μεθύλιο στο αμιδικό άζωτο, ήταν το πιο δραστικό με αξιοσημείωτο δείκτη εκλεκτικότητας. Η ενσωμάτωση της μεθυλομάδας επί του αμιδικού αζώτου, είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της δράσης για όλες σχεδόν τις ενώσεις. Από τα αποτελέσματα του φαρμακολογικού ελέγχου, παρατηρήθηκε μια θετική συσχέτιση μεταξύ της λιποφιλίας και της αντιτρυπανοσωμιακής δράσης και, κατά συνέπεια, ογκώδεις και λιπόφιλοι υποκαταστάτες φαίνεται να είναι πιο ευνοϊκοί για την εκδήλωση της δράσης.
Συμπερασματικά, ο σχεδιασμός μορίων και η σύνθεση αναλόγων που φέρουν κατάλληλη ομάδα, ικανή να δράσει ως δισχιδής χηλικός υποκαταστάτης στο ενεργό κέντρο μεταλλοενζύμων, αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο πεδίο στην ανακάλυψη φαρμάκων. Στο πλαίσιο αυτό, ο σπειρο-καρβοκυκλικός-2,4-δικετοϊμιδαζολιδινικός σκελετός φαίνεται ότι αποτελεί κατάλληλο δομικό υπόστρωμα, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε για την ανάπτυξη αντιτρυπανοσωμιακών παραγόντων είτε παραγόντων δραστικών έναντι άλλων ασθενειών μέσω εισαγωγής ενός τέτοιου υποκαταστάτη.
