Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Παπαπετρόπουλος Ανδρέας, Kαθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Τις τελευταίες δεκαετίες ενδελεχής έρευνα έχει πραγματοποιηθεί στο πεδίο που αφορά
στους αέριους διαβιβαστές. Πέραν του μονοξειδίου του αζώτου (NO) και του
μονοξειδίου του άνθρακα (CO), το ενδιαφέρον έχει στραφεί προς το υδρόθειο (H2S),
τον τρίτο αέριο διαβιβαστή. Στα θηλαστικά παράγεται ενδογενώς από τα ένζυμα β-
συνθάση της κυσταθειονίνης (CBS), γ-λυάση της κυσταθειονίνης (CSE) και 3-
μερκαπτοπυροσταφυλική θειοτρανσφεράση (3-MST), καθώς και μέσω μη
ενζυματικών οδών. Αντικείμενο πολυάριθμων μελετών έχει αποτελέσει ο βιολογικός
ρόλος και οι σηματοδοτικές οδοί στις οποίες εμπλέκεται το H2S τόσο σε φυσιολογικό,
όσο και σε παθοφυσιολογικό επίπεδο.
Πρόσφατες έρευνες έχουν εστιάσει την προσοχή στους μηχανισμούς που συσχετίζουν
τον αέριο αυτό διαβιβαστή με τη βιολογία του καρκίνου. Στα πλαίσια αυτού, το H2S
παρουσιάζει διφασικό χαρακτήρα, καθώς τόσο η αναστολή της ενδογενούς
βιοσύνθεσής του όσο και η αύξηση των επιπέδων του πέρα από συγκεκριμένα όρια
φαίνεται να ασκούν αντικαρκινική δράση. Πολλαπλοί είναι οι μηχανισμοί που
συντελούν σε αυτήν, μεταξύ των οποίων σηματοδοτικά μονοπάτια που αφορούν στην
καταστολή της μιτοχονδριακής λειτουργίας, στην αναστολή της αγγειογένεσης, στη
διακοπή της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου και στην επαγωγή της απόπτωσης.
Φαρμακολογικά εργαλεία, όπως αναστολείς των ενζύμων παραγωγής H2S όσο και
δότες αυτού, χρησιμοποιούνται σε in vitro και in vivo μελέτες προς διερεύνηση του
ρόλου του αέριου διαβιβαστή σε διαφόρους τύπους καρκίνου και της επίδρασής του
στον πολλαπλασιασμό, το μεταβολισμό και την ανάπτυξη των κυττάρων του όγκου.
Στην παρούσα εργασία μελετάται ο ρόλος του ενδογενώς παραγόμενου H2S σε
καρκινικές σειρές των ωοθηκών (TOV-21G και ES-2) και του προστάτη (PC-3 και
LNCaP). Αρχικά, ελέγχθηκε η έκφραση των τριών ενζύμων παραγωγής H2S στις υπό
έλεγχο κυτταρικές σειρές και προσδιορίστηκαν οι καταλληλότερες συνθήκες
διεξαγωγής της χρωματομετρικής μεθόδου ΜΤΤ προς έλεγχο του πολλαπλασιασμού
των κυττάρων. Εν συνεχεία, χορηγήθηκαν στα κύτταρα οι αναστολείς των CBS, CSE
και 3-MST σε διάφορες συγκεντρώσεις για 48 ώρες και διερευνήθηκε η επίδρασή τους
στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό με την προαναφερθείσα μέθοδο. Σε όλες τις
καρκινικές σειρές τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα είχε ο αναστολέας των
CBS/CSE, ΑΟΑΑ, καθώς η επίδρασή του στη μείωση του πολλαπλασιασμού των
κυττάρων ήταν σημαντικότερη συγκριτικά με τους άλλους δύο αναστολείς. Ωστόσο,
ανάμεσα στους δύο τύπους καρκίνου, το ΑΟΑΑ είχε ισχυρότερη δράση έναντι του
καρκίνου των ωοθηκών (IC50:684,7uM και 906,3uM για τις καρκινικές σειρές TOV-
21G και ES-2 αντίστοιχα) σε σχέση με τον καρκίνο του προστάτη (ΙC50>>1mM).
Προκειμένου να διαπιστωθεί αν η δράση του ΑΟΑΑ οφείλεται στην αναστολή της
βιοσύνθεσης του Η2S και όχι σε κάποια άλλη μη ειδική του δράση, έγινε ταυτόχρονη
χορήγηση του GYY4137, ενός δότη H2S, ο οποίος και ανέστρεψε σημαντικά την
ανασταλτική, επί του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, δράση του ΑΟΑΑ. Συνεπώς, η
αναστολή του ενδογενώς παραγόμενου H2S φαίνεται να αποτελεί έναν πιθανό νέο
θεραπευτικό στόχο στον καρκίνο των ωοθηκών.
Λέξεις-κλειδιά:
υδρόθειο, φαρμακολογικοί αναστολείς, καρκίνος, πολλαπλασιασμός κυττάρων
