Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Παρασκευάς Δάλλας, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Η διαδερμική οδός προσφέρει μερικά ευδιάκριτα πλεονεκτήματα σε σχέση με τις συμβατικές οδούς χορήγησης. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που εφαρμόζονται στο δέρμα για συστηματική δράση αναφέρονται ως διαδερμικά συστήματα. Απαραίτητο στάδιο της φαρμακευτικής ανάπτυξης νέων υποψήφιων φαρμακομορίων είναι οι προκλινικές δοκιμές, οι οποίες περιλαμβάνουν αξιολόγηση του κινδύνου και θεραπευτική εκτίμηση των ουσιών, και κυμαίνονται από in vivo συστήματα έως τις απλές in vitro μεθόδους. Η εγκαθίδρυση μιας in vitro–in vivo συσχέτισης, με την ικανότητα να προβλέπει με αξιοπιστία και ακρίβεια τα in vivo χαρακτηριστικά της βιοδιαθεσιμότητας μέσα από τα in vitro χαρακτηριστικά αποδέσμευσης, έχει πολύ μεγάλη σημασία στη διασφάλιση της ποιότητας του προϊόντος, στον καθορισμό του φαρμακολογικού, φαρμακοκινητικού και τοξικολογικού αποτελέσματος τού φαρμάκου και στην επιβεβαίωση τού κύριου μηχανισμού δράσης του. Μάλιστα, σε περιπτώσεις όπου υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ in vitro και in vivo δεδομένων, τα in vitro πειράματα δύναται να υποκαταστήσουν τις in vivo δοκιμασίες που διεξάγονται σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας.
Πρώτα διεξάγονται οι in vitro μέθοδοι, ως μέρος μιας ιεραρχικής στρατηγικής δοκιμών, συμπληρώνοντας τις in vivo έρευνες που διεξάγονται αργότερα σε ζώα ή ανθρώπους. Οι συσκευές διάχυσης θεωρούνται ως το πιο έγκυρο in vitro μοντέλο για την αξιολόγηση της διείσδυσης ουσιών μέσω του δέρματος και, ως επί το πλείστον, χρησιμοποιείται ανθρώπινο απομονωμένο δέρμα ως μεμβράνη στα in vitro πειράματα διαπέρασης. Ωστόσο, το ανθρώπινο δέρμα παρουσιάζει ορισμένους περιορισμούς, όπως το κόστος, η ευαισθησία στις συνθήκες αποθήκευσης, η υψηλή μεταβλητότητα των αποτελεσμάτων και η περιορισμένη διαθεσιμότητα. Για αυτό το λόγο, είναι απαραίτητη η εύρεση μίας εμπορικά συνθετικής μεμβράνης η οποία θα μιμείται το ανθρώπινο δέρμα και θα μπορεί να αξιολογήσει τη διείσδυση υποψηφίων τοπικών ή διαδερμικών φαρμάκων.
Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της τεχνητής μεμβράνης Strat-MTM (Merck Millipore,USA), ως υποκατάστατο του δέρματος στις in vitro μελέτες διάχυσης, και η εγκαθίδρυση in vitro-in vivo συσχετίσεων. Σε αυτό το πλαίσιο, πραγματοποιήθηκαν πειράματα διαπέρασης εμπορικών διαδερμικών θεραπευτικών συστημάτων νιτρογλυκερίνης και νικοτίνης διαμέσου της μεμβράνης Strat-MTM και
4
ανθρώπινης κεράτινης στιβάδας, που ελήφθη από πλήρες δέρμα με τη μέθοδο θερμικού διαχωρισμού, σε τροποποιημένα Franz κύτταρα. Τα πειραματικά δεδομένα έδειξαν ότι παρότι υπάρχει γραμμική συσχέτιση των αποτελεσμάτων διαπέρασης από τη μεμβράνη Strat-MTM, με ικανοποιητικούς συντελεστές συσχέτισης R2, με τα αντίστοιχα αποτελέσματα του δέρματος, επιτυγχάνεται σημαντικά υψηλότερη ροή με τη χρήση της Strat-MTM, συγκριτικά με το δέρμα, και υπερεκτιμάται η in vitro διαδερμική διαπέραση.
Όσον αφορά την εγκαθίδρυση in vitro–in vivo συσχετίσεων, τα in vitro αποτελέσματα διαπέρασης συσχετίστηκαν με τα in vivo αποτελέσματα απορρόφησης, τα οποία προέκυψαν με τη μέθοδο της αποσυνέλιξης από βιβλιογραφικά δεδομένα επιπέδων φαρμάκου στο αίμα έπειτα από διαδερμική και ενδοφλέβια χορήγηση. Τα πειραματικά δεδομένα των in vitro–in vivo συσχετίσεων έδειξαν ότι υπάρχει γραμμική σχέση, με ικανοποιητικούς συντελεστές συσχέτισης R2, μεταξύ των in vitro αποτελεσμάτων διαπέρασης του δέρματος και της Strat-MTM και των in vivo δεδομένων, και ενδεχομένως να μπορεί να εκτιμηθεί η συμπεριφορά του φαρμάκου in vivo μέσα από τα in vitro πειράματα διαπέρασης τόσο με τη χρήση της ανθρώπινης επιδερμίδας όσο και της συνθετικής μεμβράνης Strat-MTM και να εγκαθιδρυθεί η in vitro- in vivo συσχέτιση σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας.
Λέξεις-κλειδιά:
Διαδερμική χορήγηση, Νικοτίνη, Νιτρογλυκερίνη, in vitro διαπερατότητα, Κεράτινη στοιβάδα, μεμβράνη Strat-MTM, in vitro–in vivo συσχέτιση
