Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ευάγγελος Καραλής, Επίκουρος Καθηγητής Τμήματος Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Εισαγωγή: Η υδροχλωροθειαζίδη αποτελεί το πιο ευρέως συνταγογραφούμενο θειαζιδικό διουρητικό με κύριες ενδείξεις χορήγησης τη διαχείριση της αρτηριακής υπέρτασης και την αντιμετώπιση του οιδήματος. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν αρκετές διαθέσιμες πληροφορίες στη βιβλιογραφία σχετικά με την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική συμπεριφορά του συγκεκριμένου φαρμάκου και σχετικά με τις πιθανές επιδράσεις που μπορεί να έχουν κάποια σημαντικά χαρακτηριστικά των ατόμων του υπό μελέτη πληθυσμού σε αυτήν τη συμπεριφορά.
Σκοπός της μελέτης: Η διερεύνηση και περιγραφή της φαρμακοκινητικής της υδροχλωροθειαζίδης σε υγιείς εθελοντές. Ταυτόχρονα, σκοπός της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των παραγόντων που συμβάλλουν στη μεταβλητότητα της φαρμακοκινητικής και αντικατοπτρίζονται στις συγκεντρώσεις της υδροχλωροθειαζίδης μεταξύ των ατόμων του πληθυσμού.
Μέθοδοι: Τα δεδομένα συγκέντρωσης (C) – χρόνου (t), που αναλύθηκαν στη συγκεκριμένη πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μελέτη, αποκτήθηκαν από μία τυχαιοποιημένη και διασταυρωτή 2×2 μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε 34 υγιείς εθελοντές. Οι εθελοντές έλαβαν μία απλή δόση των 12.5 mg υδροχλωροθειαζίδης από του στόματος, είτε από το σκεύασμα αναφοράς (Ηyzaar / Merck Sharp Dohme) (50+12.5) mg, είτε από το σκεύασμα υπό έλεγχο (Losartan & Hydrochlorothiazide / Verisfied). Η αναλυτική μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση της υδροχλωροθειαζίδης ήταν η υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC) σε συνδυασμό με τη φασματοσκοπία μάζας (LC-MS/MS). Η επεξεργασία των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια του υπολογιστικού προγράμματος Monolix© έκδοσης 2016R1 και με την εφαρμογή της μεθόδου της μη γραμμικής ανάλυσης μικτών επιδράσεων. Κατά την ανάλυση, πραγματοποιήθηκε η διερεύνηση του δομικού μοντέλου (μονοδιαμερισματικό, διδιαμερισματικό και τριδιαμερισματικό), του μοντέλου υπόλοιπου σφάλματος (προσθετικό, αναλογικό, συνδυαστικό), των αρχικών τιμών των παραμέτρων, της διφασικής απομάκρυνσης και μοντέλων μη κλασσικής απορρόφησης. Εφαρμόστηκαν διάφορες τεχνικές για την βελτιστοποίηση της προσαρμογής του μοντέλου στα δεδομένα, όπως η χρήση συνθηκών CENS ή όχι, ο αποκλεισμός ορισμένων εθελοντών με ακραία υψηλές ή χαμηλές τιμές συγκεντρώσεων και η αποκοπή χρόνου παρατηρήσεων έως τις 24 ώρες. Ακόμη, εξετάστηκε η συσχέτιση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων και η επίδραση των συμμεταβλητών (“treatment”, “occasion”, φύλο, ηλικία, βάρος, ύψος, δείκτης μάζας σώματος) στις παραμέτρους. Επιπλέον, εξετάστηκαν οι συνδυασμοί όλων των ανωτέρω παραγόντων μεταξύ τους. Η επιλογή του βέλτιστου μοντέλου πραγματοποιήθηκε με χρήση ορισμένων διαγνωστικών εργαλείων, όπως η αξιολόγηση των τιμών των πληθυσμιακών παραμέτρων και της φυσιολογικής τους σημασίας, η τιμή του ποσοστού του σχετικού σφάλματος (r.s.e.%), ο στατιστικός έλεγχος καλής προσαρμογής με τη χρήση της τιμής μέγιστης πιθανοφάνειας (-2LL), των κριτηρίων πληροφορίας Akaike (AIC) και Bayesian (BIC), η σημαντικότητα (p-value <0.05) και τα διαγράμματα καλής προσαρμογής (πληθυσμιακά και εξατομικευμένα).
Αποτελέσματα: Το μονοδιαμερισματικό και το τριδιαμερισματικό δομικό μοντέλο απορρίφθηκαν εξαιτίας της μη καλής προσαρμογής στα δεδομένα. Το μοντέλο που βρέθηκε να περιγράφει καλύτερα τη φαρμακοκινητική της υδροχλωροθειαζίδης είναι το διδιαμερισματικό με πρωτοταξική κινητική απορρόφησης και απομάκρυνσης μετά από ενσωμάτωση της έννοιας του «χρόνου καθυστέρησης στην απορρόφηση» (Tlag). Το μοντέλο σφάλματος που οδήγησε στα καλύτερα αποτελέσματα ήταν το συνδυαστικό (δηλ αθροιστικό και πολλαπλασιαστικό). Η τιμή του Tlag βρέθηκε ίση με 0.487 h, η σταθερά πρωτοταξικού ρυθμού απορρόφησης (ka) βρέθηκε ίση με 0.844 h-1, η φαινόμενη κάθαρση (CL) ήταν 33,300 mL/h, η τιμή της φαινόμενης δια-διαμερισματικής κάθαρσης (Q) υπολογίστηκε ίση με 19,000 mL/h και ο φαινόμενος όγκος κατανομής κεντρικού (V1) και περιφερικού διαμερίσματος (V2) ήταν 148,000 mL και 169,000 mL, αντίστοιχα. Η ηλικία και το βάρος βρέθηκαν να επηρεάζουν σημαντικά την κάθαρση και την δια-διαμερισματική κάθαρση, αντίστοιχα. Συγκεκριμένα, βρέθηκε ότι με την αύξηση της ηλικίας μειώνεται η κάθαρση του φαρμάκου και ότι με την αύξηση του βάρους αυξάνεται η δια-διαμερισματική κάθαρσή του. Τέλος, πραγματοποιήθηκε διερεύνηση της επίδρασης των παραγόντων “treatment” (Test vs. Reference προϊόν) ως συμμεταβλητές και από τα αποτελέσματα που προέκυψαν δε διαπιστώθηκε καμία επίδραση (p > 0.05) των παραπάνω όρων στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Το εύρημα αυτό επιβεβαιώνει την ισοδυναμία των δύο υπό σύγκριση σκευασμάτων πέρα από την κλασσική μεθοδολογία που εφαρμόζεται στις μελέτες βιοϊσοδυναμίας.
Συμπέρασμα: Η εφαρμογή της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής στα δεδομένα του συγκεκριμένου υπό μελέτη πληθυσμού οδήγησε στο συμπέρασμα ότι το διδιαμερισματικό μοντέλο με συνδυαστικό υπόλοιπο σφάλμα και χρονική καθυστέρηση στην απορρόφηση (Tlag) είναι εκείνο που περιγράφει καλύτερα την κινητική της υδροχλωροθειαζίδης. Η ηλικία και το βάρος βρέθηκε να επηρεάζουν σημαντικά την κάθαρση και την δια-διαμερισματική κάθαρση, αντίστοιχα. Η περαιτέρω έρευνα, ιδιαίτερα σε άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία ή αυξημένο βάρος, θα μπορούσε να συμβάλει στη βελτίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της χρήσης αυτού του φαρμάκου.
Λέξεις-κλειδιά:
πληθυσμιακή φαρμακοκινητική, υδροχλωροθειαζίδη, μη γραμμική ανάλυση μικτών επιδράσεων, συμμεταβλητές
