Ανακάλυψη νέων συνθετικών παραγώγων για την αναστολή της δράσης της πρωτεΐνης MYC

Διπλωματική Εργασία uoadl:1708904 343 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Παραγωγή Φαρμακευτικών Ενώσεων (Σύνθεση)
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2017-07-10
Έτος εκπόνησης:
2017
Συγγραφέας:
Λιόση Μαρία-Έλενα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Μικρός Εμμανουήλ, Καθηγητής, Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας, Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών
Δρ. Ζωή Κούρνια, Ερευνήτρια Γ’, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας
Αθηνών
Αντώνιος Κολοκούρης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας,
Τμήμα Φαρμακευτικής, Ε.Κ.Π.Α.
Πρωτότυπος Τίτλος:
Ανακάλυψη νέων συνθετικών παραγώγων για την αναστολή της δράσης της πρωτεΐνης MYC
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ανακάλυψη νέων συνθετικών παραγώγων για την αναστολή της δράσης της πρωτεΐνης MYC
Περίληψη:
Η πρωτεΐνη MYC είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που έχει καίριο ρόλο στην αύξηση, τον πολλαπλασιασμό και την απόπτωση των κυττάρων. Η υπερέκφραση της MYC έχει συσχετισθεί με την παθογένεση μιας μεγάλης ποικιλίας καρκίνων και ως εκ τούτου η αναστολή της αποτελεί μια ελκυστική και υποσχόμενη στρατηγική για την ανάπτυξη θεραπευτικών προσεγγίσεων. Για να καταστεί λειτουργική η ογκοπρωτεΐνη MYC απαιτείται συνδεσή της με την πρωτεΐνη MAX και σχηματισμός ενός ετεροδιμερούς. Ως εκ τουτου ένας πιθανός τρόπος καταστολής της λειτουργίας είναι η παρεμπόδιση της σύνδεσης MYC και MAX. Παρά τις δυσχέρειες που παρουσιάζονται σε αυτή την προσέγγιση λόγω της δυσκολίας διατάραξης της μεγάλης επιφάνειας αλληλεπίδρασης του ετεροδιμερούς MYC-MAX, υπάρχει απόδειξη οτι η μέθοδος είναι εφικτή, εφόσον έχουν αναφερθεί μικρά μόρια που μπορούν να δράσουν ως αναστολείς in vitro και in vivo. Στόχος της παρούσας εργασίας είναι o ορθολογικός σχεδιασμός και η βελτιστοποίηση νέων αναστολέων ετεροδιμερισμού της MYC με τη ΜΑΧ οι οποίοι θα παρουσιάζουν ογκοκατασταλτική δράση in vivo. Για το σκοπό αυτό αξιοποιήθηκαν υπολογιστικές μέθοδοι βασιζόμενες στη δομή της πρωτεΐνης (structure-based drug design) και στη δομή των προσδετών (ligand-based drug design) σε συνδυασμό με προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής και πειράματα σε κύτταρα για την επιβεβαίωση των πειραματικών προβλέψεων.
Οι in vitro μελέτες διεξήχθησαν με τις κυτταρικές σειρές TGR-1 (MYC+/+) και HO15.19 (MYC-/-; σειρά ελέγχου) και κατέδειξαν ένα μόριο με δραστικότητα έναντι της πρωτεΐνης MYC σε συγκέντρωση της τάξεως των μΜ, το οποίο θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως νέος αναστολέας της ογκοπρωτεΐνης. Συνολικά, η παρούσα μελέτη συνιστά μια καινοτόμο στρατηγική ορθολογικού σχεδιασμού νέων αναστολέων της πρωτεΐνης MYC. Τα αποτελέσματα αυτά σε συνδυασμό με τις παρατηρήσεις από τις προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής έχουν ως στόχο να δώσουν νέα στοιχεία στην έρευνα για μελλοντική θεραπετική αντιμετώπιση καρκίνων με αντι-MYC αγωγή.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Φαρμακευτική
Λέξεις-κλειδιά:
σχεδιασμός φαρμάκων με τη βοήθεια υπολογιστή, αναστολή της πρωτεΐνης MYC
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
2
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
166
Αριθμός σελίδων:
168

Thesis_final-updated4-17-17.pdf
6 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.