Η προγνωστική σημασία της έκφρασης του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)και της κυκλοοξυγενάσης -2 (COX2)στον καρκίνο του παχέος εντέρου και ο συσχετισμός τους με κλινικές και ιστολογικές παραμέτρους

Διδακτορική Διατριβή uoadl:1713612 630 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Τομέας Κλινικοεργαστηριακός
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2017-07-12
Έτος εκπόνησης:
2017
Συγγραφέας:
Μουζακίτη 'Αννα
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Γεννατας Κωνσταντινος Καθηγητης , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Βωρος Διονυσιος Καθηγητης , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Βλαχοδημητροπουλος Δημητριος, Αναπληρωτης καθηγητη , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Γούτας Νικόλαος ,Αναπληρωτής Καθηγητής , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κόντης Ιωάννης, Αναπληρωτής Καθηγητής , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Σμυρνιώτης Βασίλειος, Καθηγητής , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Φράγκου-Πλεμένου Ματρώνα, Επίκουρη Καθηγήτρια , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Η προγνωστική σημασία της έκφρασης του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)και της κυκλοοξυγενάσης -2 (COX2)στον καρκίνο του παχέος εντέρου και ο συσχετισμός τους με κλινικές και ιστολογικές παραμέτρους
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Η προγνωστική σημασία της έκφρασης του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR)και της κυκλοοξυγενάσης -2 (COX2)στον καρκίνο του παχέος εντέρου και ο συσχετισμός τους με κλινικές και ιστολογικές παραμέτρους
Περίληψη:
Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ένας από τους συχνότερους καρκίνους του ανθρώπου παγκοσμίως και η δεύτερη αιτία θανάτου στον Δυτικό Κόσμο (1, 2). Η διερεύνηση της αιτιολογίας του έδωσε πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με την καρκινογένεση στο παχύ έντερο και την βιολογία του καρκίνου εν γένει, έδωσε δε πληροφορίες σχετικά με ενδεδειγμένη θεραπευτική αντιμετώπιση (3). Η αξιολόγηση των μοριακών προγνωστικών παραγόντων που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου και η ταυτοποίηση συγκεκριμένων ασθενών, στους οποίους εφαρμόζεται στοχευμένη θεραπεία για καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα αποτελεί το επόμενο ερευνητικό αντικείμενο. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η έκφραση της Κυκλο-οξυγενάσης 2 είναι συχνό φαινόμενο σε καλοήθεις και κακοήθεις όγκους του παχέος εντέρου σε σχέση με τον φυσιολογικό βλεννογόνο, αλλά δεν παρατηρείται πάντα και σε όλες τις περιπτώσεις. Η αύξηση της έκφρασης κυμαίνεται από 50% σε αδενώματα μέχρι και 85% σε σποραδικά αδενοκαρκινώματα, με εντόπιση στο κυτταρόπλασμα των νεοπλασματικών επιθηλιακών κυττάρων (4-10). Βάσει αυτών των ευρημάτων, η έκφραση της Κυκλο-οξυγενάσης θεωρείται ως σοβαρή πληροφορία για στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση. Ως γνωστόν, η Κυκλο-οξυγενάση είναι βασικό ένζυμο στον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος προς προσταγλανδίνες και πέραν του γνωστού του ρόλου σε φλεγμονώδεις αντιδράσεις, συμμετέχει στην καρκινογένεση.
Η διερεύνηση του Επιδερμικού Παράγοντα και των υποδοχέων του αποτέλεσαν επίσης αντικείμενο έρευνας με αποτέλεσμα εντόπισή του σε πολλές νεοπλασματικές παθήσεις (11-15). Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι για ορισμένες μορφές καρκίνου όπως του πνεύμονα, μαστού, ωοθηκών κ.α. η υπερέκφραση του EGFR συνδέεται με πλέον επιθετική κλινική πορεία.
Σκοπός της δικής μας μελέτης είναι η διερεύνηση της έκφρασης των παραγόντων COX2 και EGFR σε 100 περιπτώσεις καρκίνου παχέος εντέρου αναλόγως διαφόρων κλινικών και παθολογοανατομικών παραγόντων, όπως φύλο, ηλικία, εντόπιση και μέγεθος όγκου, βαθμός διαφοροποίησης και στάδιο νόσου. Χρησιμοποιήσαμε ανοσοϊστοχημική μέθοδο και ημιποσοτική ανάλυση των αποτελεσμάτων και παρατηρήσαμε ότι όσον αφορά στο φύλο υπήρχε μικρή υπεροχή των ανδρών (54%). Το νεόπλασμα εντοπιζόταν στο ορθοσιγμοειδές κυρίως (48%). Ο μέσος όρος ηλικίας ήταν τα 64,5 έτη με εύρος 42-80 έτη.
Όσον αφορά στην ανοσοϊστοχημική μελέτη, 52% όλων των δειγμάτων ήταν αρνητικά για EGFR και 48% θετικά, 16% ήταν αρνητικά για COX2 και 84% θετικά. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων μας έδειξε ότι δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική σχέση με φύλο, ηλικία, εντόπιση και μέγεθος και τους υπο μελέτη δείκτες, παρατηρήθηκε δε συσχετισμός μεταξύ ηλικίας και σταδίου νόσου. Όσον αφορά στην ανοσοέκφραση του δείκτη EGFR, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχέση με ηλικία, φύλο και βαθμό διαφοροποίησης του όγκου και στάδιο νόσου. Όσον αφορά στην ανοσοέκφραση του δείκτη COX2 παρατηρήθηκε ισχυρά σημαντική σχέση μεταξύ τούτου και του βαθμού διαφοροποίησης ως και του σταδίου, ενώ δεν παρατηρήθηκε συσχετισμός μεταξύ του δείκτη και ηλικίας και φύλου. Η έκφραση του δείκτη COX2 είναι ισχυρός προγνωστικός δείκτης για την πορεία της νόσου.
Σε ανασκόπιση της διεθνούς βιβλιογραφίας, τα αποτελέσματα σχετικά με την έκφραση των ανωτέρω δεικτών είναι ποικίλα και συχνά αυτό αποδίδεται στις διάφορες ερευνητικές μεθόδους που χρησιμοποιούνται. Τα ευρήματά μας συμφωνούν με μεγάλη σειρά των Se Min Jang et al, όπου αναφέρεται καλή προγνωστική σημασία του COX2, η έκφραση του οποίου συνδέεται με μακρά επιβίωση ή/και μακρά διαστήματα ελεύθερα νόσου διαστήματα. Σημειωτέον ότι ο ακριβής μοριακός μηχανισμός της υπερέκφρασης του COX2 υπάρχουν ενδείξεις ότι πιθανόν να ελέγχει την νεο-αγγείωση, την αναστολή της απόπτωσης ή και ενίσχυση του μεταστατικού δυναμικού. Τα ευρήματα αυτά καθιστούν όγκους που υπερεκφράζουν την COX2 ευαίσθητους σε ανάλογη στοχευμένη θεραπεία.
Επιπλέον, στο καρκίνωμα του παχέος εντέρου απορρυθμίζονται πολλά μοριακά μονοπάτια καθένα από τα οποία αποτελούν πιθανούς στόχους θεραπείας. Οι αυξητικοί παράγοντες ενεργοποιούμενοι προάγουν την αύξηση έκφρασης της ομάδας COX και προαγωγή της προσταγλανδίνης Ε2, με τελικό αποτέλεσμα δραστηριότητα πρωτεολυτικών ενζύμων, κινητικότητα και διηθητικότητα των καρκινικών κυττάρων. Οπότε η θεραπευτική προσέγγιση μπορεί να έχει στόχους την αναστολή της κινητικότητας των κυττάρων και της νεο-αγγείωσης, με ανάπτυξη θεραπευτικών σχημάτων που συνδυάζουν αναστολείς των αυξητικών παραγόντων, της COX2 και της ουροκινάσης. Ωστόσο σε ερευνητικό επίπεδο, τα ευρήματά μας συμφωνούν με άλλων ερευνητών που δεν παρατηρείται σημαντική αύξηση της έκφρασης των αυξητικών παραγόντων. Στην πράξη όμως και σε ορισμένες κλινικές μελέτες ανεδείχθη η αποτελεσματικότητα της χορήγησης αντι-αυξητικών παραγόντων σε συνδυασμό με Χημειο-Ακτινοθεραπείες. Σε άλλες μελέτες ανευρέθη σχέση μεταξύ της έκφρασης των αυξητικών παραγόντων με εμφάνιση ηπατικών μεταστάσεων, παρόμοια ευρήματα δεν παρατηρήθηκαν στη δική μας μελέτη. Περαιτέρω μελέτες είναι σε εξέλιξη, οπότε πιθανότατα θα έχουμε πλέον τεκμηριωμένα ευρήματα σχετικά με την βιολογία της καρκινογένεσης και της στοχευμένης θεραπείας.

Συμπερασματικά, η ανάλυση των αποτελεσμάτων μας έδειξε ότι:
1. Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ της έκφρασης της EGFR και της COX2
και της ηλικίας, φύλου, εντόπισης του όγκου και μεγέθους του.
2. Παρατηρείται στατιστικά ισχυρή σημαντική σχέση μεταξύ της έκφρασης του COX2 με τον
βαθμό διαφοροποίησης του όγκου (συσχετισμό με χαμηλής διαφοροποιήσεως όγκους) και
το στάδιο της νόσου (συσχετισμός με προχωρημένο στάδιο).
3. Δεν παρατηρείται στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ της ανοσοέκφρασης EGFR του
βαθμού διαφοροποίησης των όγκων και του σταδίου της νόσου. Ο δείκτης COX2 που ενέχεται στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, κινητικότητα των καρκινικών κυττάρων, στην νεο-αγγειογένεση και στο μεταστατικό δυναμικό των όγκων αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη. Η υπερ-έκφρασή, του η οποία ανιχνεύεται με ανοσοϊστοχημική μέθοδο, δίνει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με την βιολογία της καρκινογένεσης και προσφέρει θέσεις-
στόχους στην αλυσίδα της καρκινογένεσης του ορθοκολικού καρκίνου , που προσφέρονται για στοχευμένη θεραπεία.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Επιδερμικός αυξητικός παράγων, Κυκλοοξυγενάση2, Καρκίνος παχέος εντέρου, Προγνωστική σημασία
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
81
Αριθμός σελίδων:
100
Mouzakiti Anna PhD.pdf (1 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο