Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Σκαλτσόυνης Αλέξιος - Λέανδρος, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Μητάκου Σοφία, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Φωκιαλάκης Νικόλαος, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Πουλή Νικολαΐς, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Μαράκος Παναγιώτης, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Κωστάκης Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Ζωΐδης Γρηγόριος, Επίκουρος Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει χαμηλή συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακής και νευροεκφυλιστικής νόσου, διαβήτη και καρκίνου στην περιοχή της Μεσογείου. Το φαινόμενο αυτό οφείλεται στην κατανάλωση ελαιόκαρπων και ελαιολάδου, κύριων συστατικών της νοτιοευρωπαϊκής διατροφής. Η φυτοχημική διερεύνηση των φύλλων της ελιάς Olea europaea (Oleaceae), των ελαιόκαρπων, του ελαιολάδου, καθώς και των ελαιουργικών αποβλήτων, έχει επισημάνει την παρουσία αρκετών δευτερογενών μεταβολιτών και συγκεκριμένα, φαινολικών ενώσεων, όπως η ελαιοευρωπεΐνη, η υδροξυτυροσόλη, η τυροσόλη, ο νουζενίδης, η ολεοκανθάλη και η ολεασίνη.
Όλα αυτά τα φαινολικά συστατικά έχουν θεωρηθεί εν δυνάμει υπεύθυνα για τη βιολογική δράση διαφόρων ελαιοκομικών προϊόντων, κυρίως λόγω των αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων τους. Παρόλα αυτά, αναπόφευκτα, η παραγωγή ελαιολάδου και βρώσιμων ελιών, οδηγεί στην παραγωγή τόνων αποβλήτων, συμπεριλαμβανομένων των φύλλων, του πυρηνελαίου, των αποβλήτων επιτραπέζιων ελιών και των λυμάτων ελαιοτριβείων. Αυτά τα απόβλητα είναι ιδιαίτερα τοξικά για το περιβάλλον, αποτελώντας, ωστόσο, πηγή βιοδραστικών μορίων.
Κατά την εκπόνηση της παρούσας διατριβής, εκχυλίσματα φύλλων και ελαιόκαρπων της Olea europaea, δείγμα ελαιολάδου, καθώς επίσης εκχύλισμα ελαιουργικού αποβλήτου, αναλύθηκαν φυτοχημικά, με χρωματογραφικές, κυρίως, τεχνικές, με σκοπό την απομόνωση, ταυτοποίηση και τέλος, βιολογική αξιολόγηση των κυριότερων, περιεχομένων σε αυτά, δευτερογενών μεταβολιτών.
Μεταξύ αυτών, η ελαιοευρωπεΐνη, φαινολικός σεκοϊριδοειδής γλυκοζίτης και κύριο συστατικό των φύλλων και των μη επεξεργασμένων ελαιόκαρπων, με πλήθος, αναφερόμενων στη βιβλιογραφία, βιολογικών δράσεων, αξιοποιήθηκε, ως, υψηλής καθαρότητας, πρώτη ύλη, για την ημισύνθεση σεκοϊριδοειδικών αναλόγων, με ποικιλία στη δομή. Οι περισσότερες, μέχρι σήμερα, βιβλιογραφικές αναφορές σχετικά με την ελαιοευρωπεΐνη, επεσήμαναν το φαινολικό μέρος της χημικής της δομής, ως πηγή δραστικότητας του μορίου, ενώ δεν έχει προταθεί, έως τώρα, μελέτη για τη βελτίωση της βιολογικής της δραστικότητας και δημιουργία δεδομένων SAR, μέσω της σύνθεσης δομικών αναλόγων αυτής. Προφανώς, μία τέτοια μελέτη παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, δεδομένης της μεγάλης διαθεσιμότητας σε φύλλα ελιάς, κυρίως στις χώρες της Μεσογείου.
Στα πλαίσια αυτά, στη παρούσα διατριβή, συντέθηκαν 37 ημισυνθετικά παράγωγα της ελαιοευρωπεΐνης και αξιολογήθηκε η κυτταροτοξικότητά τους, αρχικά, έναντι της καρκινικής σειράς SKBR3 αδενοκαρκινώματος του μαστού και στη συνέχεια, τα πλέον δραστικά ανάλογα υποβλήθηκαν σε αξιολόγηση κυτταροτοξικής δράσης, έναντι έξι επιπλέον καρκινικών κυτταρικών σειρών. Το δραστικότερο, μεταξύ των αναλόγων, αξιολογήθηκε για την in vivo δραστικότητά του έναντι της καρκινικής σειράς μελανώματος B16.F1 σε ποντίκια, καθώς και για την τοξικότητά του έναντι υγειών κυττάρων, επιδεικνύοντας, συνδυαστικά, εντυπωσιακά αποτελέσματα.
Επιπλέον, με έναυσμα προηγούμενα ερευνητικά αποτελέσματα και αντίστοιχες βιολογικές αναφορές σχετικά με την αντιφλεγμονώδη, κυρίως, δράση της ολεασίνης και της ολεοκανθάλης, συντέθηκαν 13 ανάλογα αυτών, εκ των οποίων τα 9 αξιολογήθηκαν, χωρίς, ωστόσο, αξιοσημείωτα αποτελέσματα, για τη νευροπροστατευτική δράση τους, έναντι της νόσου του Alzheimer..
Τέλος, στο συνθετικό μέρος της παρούσας διατριβής, με βάση την αναφερόμενη στη βιβλιογραφία αντιοξειδωτική δράση του φαινολικού συστατικού νουζενίδη και δεδομένης της χαμηλής απόδοσης απομόνωσής του από τον ελαιοπυρήνα, επιχειρήθηκε η ολική του σύνθεση.
Μεταξύ των συνθετικών αναλόγων της ολεασίνης και της ολεοκανθάλης, 8 ανάλογα αξιολογήθηκαν για τη δράση τους έναντι των ενζύμων κυκλοοξυγενάση-1 και 2 (COX-1 και COX-2), εμφανίζοντας, σε γενικές γραμμές, ικανοποιητικότερη ανασταλτική δράση, έναντι της COX-2, χωρίς, ωστόσο, να παρουσιάσουν στο σύνολό τους κάποια αξιόλογη δράση.
Τέλος, εκχύλισμα φύλλων της Olea europaea, ελαιόκαρπων, καθώς επίσης το ολικό εκχύλισμα του ελαιουργικού αποβλήτου και οι απομονωμένοι απ’ αυτό δευτερογενείς μεταβολίτες, αξιολογήθηκαν για την αντιφλεγμονώδη δράση τους έναντι της νόσου Alzheimer και των ενζύμων COX-1 και COX-2. Μεταξύ των δειγμάτων, το εκχύλισμα των ελαιόκαρπων κατέδειξε αξιοσημείωτη δράση, αφ’ ενός, επάγοντας τη δράση των πρωτεϊνών «στενών συνάψεων», αφ’ ετέρου, ενισχύοντας τη δράση του βασικού μεταφορέα P-gp, ως εκ τούτου ενδείκνυται για περαιτέρω φυτοχημική ανάλυση.
