Μελέτη Βιοδεικτών στα αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα

Διπλωματική Εργασία uoadl:2718564 201 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Κλινική Βιοχημεία - Μοριακή Διαγνωστική
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-03-27
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Κογιώνου Παρασκευή
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ευθυμιόπουλος Σπυρίδων, Καθηγητής Φυσιολογίας Ζώων και Ανθρώπου-Νευροβιολογίας, Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Σταματάκης Αντώνης, Αναπληρωτής Καθηγητής Βιολογίας-Βιολογίας Συμπεριφοράς, Νοσηλευτικής,ΕΚΠΑ
Ρούτσιας Ιωάννης, Επίκουρος Καθηγητής Μικροβιολογίας, Ανοσολογίας, Ιατρικής ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μελέτη Βιοδεικτών στα αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μελέτη Βιοδεικτών στα αυτοάνοσα νευρολογικά νοσήματα
Περίληψη:
Τα αυτοάνοσα νοσήματα προσβάλουν όλο και αυξανόμενα ποσοστά του πληθυσμού και αυτό κάνει επιτακτική την ανάγκη για βελτιστοποίηση των θεραπευτικών αλγορίθμων αλλά και την αναζήτηση νέων βιοδεικτών που να οδηγούν στην καλύτερη διάγνωση αλλά και στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας τους. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αναζητήσει γενετικούς βιοδείκτες απόκρισης στην θεραπεία στο σύνδρομο του Δύσκαμπτου Ανθρώπου και ανασολογικούς βιοδείκτες που συσχετίζονται με την απομυελίνωση στα πλαίσια των συστηματικών αυτοάνοσων νοσημάτων.
To Σύνδρομο του Δύσκαμπτου Ανθρώπου (Stiff Person Syndrome-SPS) είναι μία σποραδική, σπάνια νευρολογική διαταραχή, που συσχετίζεται με έναν μεγάλο αριθμό διαφορετικών αυτοαντισωμάτων, που στοχεύουν αντιγόνα που εκφράζονται αποκλειστικά στις ανασταλτικές συνάψεις του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Με βάση την αιτιοπαθογένεια του SPS έχουν αναπτυχθεί δύο κύριες θεραπευτικές προσεγγίσεις: α)Η χρήση φαρμάκων που ενισχύουν την παραγωγή του GABA και β)Η χρήση ανοσοτροποποιητικών ή ανοσοκατασταλτικών θεραπειών. Πιο συγκεκριμένα, θεραπείες που στοχεύουν τα CD20+ αντιγόνα επιφανείας των Β κυττάρων, χρησιμοποιώντας εξανθρωποποιημένα μονοκλωνικά αντισώματα, έχουν προταθεί ως προσέγγιση για τη ρύθμιση της αυτοδραστικότητας και της κλωνικής έκτπυξης των Β κυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα στο SPS, ενώ κάποιες μελέτες έχουν δείξει ότι το μονοκλωνικό αντίσωμα rituximab, φάνηκε να οδηγεί στην κλινική βελτίωση του συνδρόμου. Άλλες μελέτες έδειξαν το rituximab φάνηκε αναποτελεσματικό.
Ο κύριος μηχανισμός με τον οποίο το rituximab καταστρέφει τα CD20+ Β κύτταρα, είναι η κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από αντισώματα, που διαμεσολαβείται από τους υποδοχείς των ΙgG (FcγR). Nουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί στα γονίδια FCGR3A και FCGR2A, που κωδικοποιούν τους υποδοχείς FcγRIIIa και FcγRIIa αντίστοιχα, μεταβάλλουν τη συγγένεια των υποδοχέων και έχουν συσχετιστεί με απόκριση στο rituximab σε διάφορες αυτοάνοσες και αιματολογικές ασθένειες. Ασθενείς που έχουν υποδοχείς υψηλής συγγένειας αποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία συγκριτικά με αυτούς που έχουν υποδοχείς χαμηλής συγγένειας.
Στο πρώτο μέρος της παρούσας εργασίας εξετάσαμε τους γονοτύπους μίας κοόρτης ασθενών με SPS, όπου μία υποομάδα είχε συμμετάσχει σε μία κλινική μελέτη, με χρήση και εικονικού φαρμάκου (placebo), απόκρισης ή μη στο rituximab. Η υπόθεσή μας ήταν ότι οι ασθενείς της μελέτης που ανταποκρίθηκαν στο συγκεκριμένο φάρμακο διαθέτουν τους υποδοχείς Fcγ υψηλής συγγένειας, σε σχέση με αυτούς που δεν ανταποκρίθηκαν.
Οι ασθενείς με SPS που εξετάστηκαν ως προς τους πολυμορφισμούς για τα γονίδια FCGR2A και FCGR3A παρουσίασαν τόσο ομοζυγωτία για τον πολυμορφισμό όσο και ετεροζυγωτία.
Για τον πολυμορφισμό στο γονίδιο FCGR3A, βρέθηκε ότι οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, είχαν γονότυπο V/V, F/V, F/F, γεγονός που υποδηλώνει ότι η απόκριση στο φάρμακο δεν συσχετίζεται με το γονότυπο των ασθενών για το συγκεκριμένο γονίδιο. Για τον πολυμορφισμό στο γονίδιο FCGR2A, βρέθηκε ότι οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με rituximab είχαν γονότυπο Η/R, ο οποίος όμως ήταν ο συχνότερος πολυμορφισμός και στις υπόλοιπες ομάδες, δηλαδή και σε αυτούς που δεν ανταποκρίθηκαν, πήραν placebo ή εξετάστηκαν ως υγιείς. Αυτό δεν αποκλείει το ότι ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός που σχετίζεται με τον υποδοχέα υψηλής συγγένειας, ενδεχομένως έχει ρόλο στην απόκριση στο φάρμακο.
H γλυκοπρωτεΐνη των ολιγοδενδροκυττάρων και της μυελίνης (MOG) έχει μελετηθεί ως αυτοαντιγόνο-στόχος σε απομυελυνωτικά νοσήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος,όπως η Παιδιατρική Πολλαπλή Σκλήρυνση. Αντίστοιχα, τα αντισώματα έναντι του αστροκυτταρικού διαύλου νερού, ακουαπορίνης-4 (ΑQP4) είναι παθογενετικά σε πολλές αυτοάνοσες απομυελινωτικές διαταραχές, όπως η νόσος Devic (οπτική νευρομυελίτιδα). Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ΑΦ) είναι δύο αυτοάνοσες διαταραχές, που χαρακτηρίζονται από υπερδιέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος, με υπερπαραγωγή αντισωμάτων έναντι ποικίλων αντιγονικών στόχων. Σε προηγούμενες μελέτες άλλων ομάδων αλλά και του εργαστηρίου, έχει βρεθεί ότι ασθενείς με ΣΕΛ και απομυελίνωση, είχαν αντισώματα έναντι της ΑQP-4.
Πραγματοποιήθηκε έλεγχος σε ασθενείς με ΣΕΛ, για να ελέγξουμε αν παρουσιάζουν αντισώματα έναντι της MOG και σε ασθενείς με ΑΦ για την παρουσία αντισωμάτων έναντι MOG και ΑQP4. Στους ασθενείς με ΣΕΛ, χρησιμοποιώντας την μέθοδο cell-based assay για την ανεύρεση αντι-MOG αντισωμάτων, αυτά εντοπίστηκαν σε 1/40 ασθενείς ο οποίος όμως δεν παρουσίαζε συμπτώματα απομυελίνωσης. Σε προηγούμενη μελέτη του εργαστηρίου, είχαν επίσης βρεθεί και αντισώματα έναντι της AQP4 σε ασθενείς με ΣΕΛ χωρίς όμως να έχουν εμφανίσει νευρολογικά συμπτώματα και απομυελίνωση.
Στούς ορούς των ασθενών με ΑΦ εντοπίστηκαν αυτοαντισώματα έναντι της MOG σε 2 από τους 8, ενώ αντισώματα έναντι της AQP4 σε 1 από τους 8. Αντίστοιχα, κανείς από αυτούς τους ασθενείς δεν παρουσίαζε απομυελίνωση ή κάποια άλλη διαταραχή του νευρικού συστήματος.
Η ύπαρξη αυτοαντισωμάτων έναντι της MOG και της AQP4 σε ασθενείς με λύκο και αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ίσως να αποτελεί προγνωστικό βιοδείκτη για την εμφάνιση νευρολογικής συμπτωματολογίας και το εύρημα χρήζει περαιτέρω διερεύνησης σε μεγαλύτερους αριθμούς ασθενών και από τα δύο νοσήματα.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
βιοδείκτες, αυτοανοσια, θεραπεια, sps, αντισώματα
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
180
Αριθμός σελίδων:
86
Κογιώνου_Παρασκευή_Μέλετη Βιοδεικτών σε Αυτοάνοσα Νευρολογικά Νοσήματα.pdf (3 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο