Χρήση μεθόδων μοριακής μοντελοποίησης για την βελτιστοποίηση νέων συνθετικών νευροστεροειδών με αγωνιστική δράση στους υποδοχείς νευροτροφινών

Διπλωματική Εργασία uoadl:2722023 167 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Βιοπληροφορική
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-06-11
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Ξανθόπουλος Κλεάνθης
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Δρ. Μαρία Ζερβού, Ερευνήτρια Β’, Εργαστήριο Μοριακής Ανάλυσης, Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών (ΕΙΕ)
Δρ. Θεοδώρα Καλογεροπούλου, Ερευνήτρια Α’, Εργαστήριο Φαρμακευτικής Χημείας, Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας, Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών (ΕΙΕ)
Κωνσταντίνος Βοργιάς, Καθηγητής , Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Χρήση μεθόδων μοριακής μοντελοποίησης για την βελτιστοποίηση νέων συνθετικών νευροστεροειδών με αγωνιστική δράση στους υποδοχείς νευροτροφινών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Χρήση μεθόδων μοριακής μοντελοποίησης για την βελτιστοποίηση νέων συνθετικών νευροστεροειδών με αγωνιστική δράση στους υποδοχείς νευροτροφινών
Περίληψη:
Ο υποδοχέας των νευροτροφινών p75NTR είναι ένας υποδοχέας που σχετίζεται με εκ διαμέτρου αντίθετες δράσεις προάγοντας την απόπτωση ή την επιβίωση των νευρικών κυττάρων μετά την εκλεκτική ενεργοποίησή του από πρόδρομες ή ώριμες μορφές όλων των νευροτροφινών. Οι πλειοτροπικές δράσεις του εξαρτώνται από την αλληλεπίδραση του με άλλες λειτουργικές πρωτεΐνες αλλά και την ταυτόχρονη έκφραση άλλων υποδοχέων όπως οι υποδοχείς κινάσης της τροπομυοσίνης (Trks) και η σορτιλίνη.
Η νευροτροφίνη NGF (Nerve Growth Factor, Νευρικός Αυξητικός Παράγοντας) δεσμεύεται εκλεκτικά στον υποδοχέα TrkA και στον υποδοχέα όλων των νευροτροφινών p75NTR και διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και διατήρηση των νευρικών κυττάρων, με αποτέλεσμα να δρα ευεργετικά σε νευροεκφυλιστικές νόσους. Όμως, η χορήγησή της νευροτροφίνης ως θεραπευτικό μέσο είναι αποτρεπτική δεδομένης της πολυπεπτιδικής της φύσης και του γεγονότος πως συνδέεται με την πρόκληση πόνου.
Το BNN27, ένα 17-σπείρο-επόξυ ανάλογο του ενδογενούς νευροστεροειδούς DHEA, αποτελεί μια ένωση-οδηγό για την ανάπτυξη φαρμακευτικών ενώσεων με νευροπροστατευτική και αντιαποπτωτική δράση. Αλληλεπιδρά εκλεκτικά με τους υποδοχείς του NGF, τον TrkA και τον p75NTRECD, με IC50, 1.86 και 3.9 nM αντιστοίχως, και μιμείται μερικώς τη δράση του NGF. Το BNN27 διασώζει από την απόπτωση συμπαθητικούς και αισθητήριους νευρώνες, μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και δεν σχετίζεται με την πρόκληση πόνου. Πειράματα βιομοριακού NMR (1Η STD-NMR) έχουν δείξει ότι το BNN27 αλληλεπιδρά με το εξωκυττάριο κομμάτι των υποδοχέων TrkA και p75NTR, που αποτελούν και την περιοχή αλληλεπίδρασης του NGF με τους υποδοχείς του. Επίσης έχει δειχθεί πως το ΒΝΝ27 αλληλεπιδρά και με τις συμπλοκοποιημένες μορφές των υποδοχέων αυτών με τη νευροτροφίνη NGF.
Η παρούσα ερευνητική εργασία αξιοποίησε μία σειρά υπολογιστικών μεθόδων προκειμένου:
a) Να εντοπιστεί η πιθανή περιοχή/ες αλληλεπίδρασης (hotspots) του ΒΝΝ27 με την πρωτεϊνη p75NTR ΕCD και της συμπλόκοποιημένης της μορφής με τον NGF
b) Να διερευνηθούν διεξοδικά οι αλληλεπιδράσεις του ΒΝΝ27 με τον υποδοχέα p75NTR ΕCD και του συμπλόκου p75NTR ΕCD / NGF καθώς επίσης και η σταθερότητα τους στο χρόνο.
Δια τουτο, διενεργήθηκαν μια σειρά προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής μακράς χρονικής διάρκειας που εξέτασαν τις αλληλεπιδράσεις ενός συνόλου μορίων ΒΝΝ27, με το μονομερές p75NTRECD, με το ασύμμετρο σύμπλοκο p75NTRECD/NGF 1:2 και το σύμπλοκο p75NTRECD /proNGF 2:2 τροποποιημένο ώστε να μοντελοποιηθεί η ανθρώπινη νευροτροφίνη NGF.
Αναδείχθηκε η δυνατότητα του ΒΝΝ27 να εισέρχεται αυθόρμητα από το διαλύτη στις αλληλεπιδρώσες περιοχές, στη διεπιφάνεια των πρωτεϊνικών συμπλόκων, και να σχηματίζει σταθερές αλληλεπιδράσεις με κρίσιμα αμινοξέα της διεπαφής μεταξύ του NGF και του p75NTR. Έτσι λοιπόν, τα προτεινόμενα hotspots θα μπορούσαν να καθοδηγήσουν περαιτέρω τις προσπάθειες βελτιστοποίησης της ένωσης-οδηγού ΒΝΝ27.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Νευροτροφίνες, Νόσος Αλτσχαϊμερ, Σχεδιασμός φαρμάκων, Μοριακή Δυναμική
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
51
Αριθμός σελίδων:
79
Διπλωματική τελικό.pdf (4 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο