Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Μαριλένα Βλάχου, Επίκουρη Καθηγήτρια του Τομέα Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Περίληψη:
Η μελατονίνη (Ν-ακετυλο-5-μεθοξυθρυπταμίνη), συντίθεται κυρίως στην επίφυση του εγκεφάλου από το αμινοξύ L-θρυπτοφάνη, ακολουθώντας έναν κιρκαδιανό ρυθμό με περιοδικότητα 24 ωρών και λειτουργεί ως το βιολογικό ρολόι του οργανισμού, το οποίο ελέγχει σχεδόν όλες τις φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού. Η σύνθεση της μελατονίνης στον άνθρωπο γίνεται με φωτοπεριοδικό τρόπο και είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με την προσαρμογή του οργανισμού στον κύκλο ημέρας-νύχτας, με τη μελατονίνη να παράγεται και να εκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά κατά τη διάρκεια της νύχτας, καθώς το φως αναστέλλει την παραγωγή της. Η ενδογενής αυτή ορμόνη ασκεί πολλές από τις δράσεις της μέσω της ενεργοποίησης των MT1 και MT2 υποδοχέων της, που ανήκουν στην κατηγορία υποδοχέων που είναι συζευγμένοι με G-πρωτεΐνες. Σύμφωνα με μελέτες, η εξωγενής χορήγηση μελατονίνης σε ασθενείς με προβλήματα ύπνου μπορεί να προκαλέσει μετατοπίσεις στον κιρκαδιανό ρυθμό και να βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα και τη διάρκεια του ύπνου. Παρολ' αυτά, η χρήση της μελατονίνης σε φαρμακευτικά σκευάσματα, που μιμούνται το φυσιολογικό ρυθμό έκκρισης της ορμόνης, είναι περιορισμένη, εξαιτίας του μικρού χρόνου ημιζωής και της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητάς της.
Στην παρούσα εργασία διεξήχθησαν μελέτες που αφορούσαν στην παρασκευή δισκίων και καψακίων τροποποιημένης αποδέσμευσης της μελατονίνης, με στόχο τόσο την αντιμετώπιση προβλημάτων έναρξης του ύπνου (sleep onset), όσο και τη βελτίωση της ποιότητάς του (sleep quality/maintenance). Τα χαρακτηριστικά της αποδέσμευσης της μελατονίνης από αυτές τις φαρμακοτεχνικές μορφές συγκρίθηκαν με εκείνα του εμπορικά διαθέσιμου σκευάσματος Circadin®. Σε όλες τις περιπτώσεις επιδιώχθηκε η ολοκλήρωση της αποδέσμευσης της μελατονίνης εντός διαστήματος οχτώ ωρών. Οι μελέτες αποδέσμευσης από τα δισκία και τα καψάκια πραγματοποιήθηκαν αρχικά σε μέσο διάλυσης με pH 1.2 και στη συνέχεια σε μέσο διάλυσης με pH 6.8, προκειμένου να προσομοιαστεί η in vivo μεταφορά κατά την απορρόφηση του φαρμάκου, από τις όξινες συνθήκες του στομάχου στο αλκαλικό περιβάλλον του λεπτού εντέρου. Για την παρασκευή των δισκίων εκτός από τα κοινώς χρησιμοποιούμενα έκδοχα, χρησιμοποιήθηκε και ένα νέο πολυμερές θαλάσσιας προέλευσης, οι ουλβάνες. Οι ουλβάνες είναι θαλάσσιοι πολυσακχαρίτες και χρησιμοποιήθηκαν στα δισκία της παρούσας εργασίας ως ένα φυσικό βιοπολυμερές κατάλληλο για την παρασκευή συστημάτων τύπου μήτρας, το οποίο σχηματίζει ένα στρώμα υδρογέλης που περιβάλλει τη φαρμακοτεχνική μορφή και επιτρέπει την παρατεταμένη αποδέσμευση της δραστικής ουσίας στον οργανισμό. Όσον αφορά στα καψάκια, για την πλήρωσή τους παρασκευάστηκαν, με την τεχνική της ηλεκτροϊνοποίησης, νανοϊνώδη υποστρώματα από πολυμερικά υλικά, στα οποία έχει ενσωματωθεί η μελατονίνη. Τα νανοϊνώδη αυτά υποστρώματα εισήχθησαν στη συνέχεια στο εσωτερικό καψακίων σκληρής ζελατίνης και εντεροδιαλυτών καψακίων, από τα οποία μελετήθηκε η αποδέσμευση της μελατονίνης. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα τα οποία ελήφθησαν από τις μελέτες αποδέσμευσης, κατέδειξαν ότι οι ουλβάνες, σε συνδυασμό με τα κοινώς χρησιμοποιούμενα έκδοχα οδηγούν σε μια εξαιρετική ενυδάτωση, διόγκωση και διάβρωση της πολυμερικής μήτρας και κατ' επέκταση σε μια υψηλού ποσοστού αποδέσμευση της μελατονίνης από τα δισκία, ακόμα και σε σύγκριση με το επίσης θαλάσσιας προέλευσης αλγινικό νάτριο. Οι πολυμερικές νανοΐνες που παρασκευάστηκαν στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, για την πλήρωση των καψακίων αποτελούν πολλά υποσχόμενα δυνητικά συστήματα μεταφοράς φαρμάκων για per os χορήγηση. Συγκεκριμένα, στο εσωτερικό των καψακίων εισήχθησαν απλές νανοΐνες ενός μόνο υλικού (CA, PVP, HPMC/PEO), καθώς και μείγματα νανοϊνών πολλών εκδόχων (CA, PVP), τα οποία φαίνεται να προκαλούν μια καθυστέρηση στην αρχική αποδέσμευση της μελατονίνης. Συνολικά, τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι σε pH 1.2 οι συνταγές CA1, CA2, PV1, HP1, HP2 και οι συνταγές μειγμάτων CAPV1-CAPV5, όταν εισήχθησαν στο εσωτερικό καψακίων σκληρής ζελατίνης παρουσίασαν μια ταχεία αποδέσμευση της μελατονίνης και έτσι φαίνεται να είναι ικανοποιητικές φαρμακοτεχνικές μορφές για την αντιμετώπιση των προβλημάτων έναρξης του ύπνου (sleep onset). Σε γενικές γραμμές, η ίδια τάση ακολουθείται και σε pH 6.8, με εξαίρεση τις συνταγές CAPV1 και CAPV2. Όλες οι συνταγές, απλών και αναμεμειγμένων νανοϊνών, μετά την εισαγωγή τους σε εντεροδιαλυτά καψάκια, παρουσίασαν επίσης ικανοποιητική αποδέσμευση της μελατονίνης με αποτέλεσμα να θεωρούνται κατάλληλες για την ελαχιστοποίηση προβλημάτων σχετιζομένων με την ποιότητα του ύπνου (sleep quality maintenance).
