Περίληψη:
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η επιληψία απαιτεί μακροχρόνια και πολλές φορές δια βίου θεραπεία. Συνεπώς, η επί μακρόν αντιεπιληπτική αγωγή θα μπορούσε να επιφέρει ανεπιθύμητες ενέργειες και διάφορες μελέτες έχουν ήδη δείξει ότι τα αντιεπιληπτικά φάρμακα επηρεάζουν τα επίπεδα χοληστερόλης και λιποπρωτεϊνών στο αίμα. Το γεγονός αυτό λοιπόν, δημιούργησε την ανάγκη προσθήκης στην μακροχρόνια αντιεπιληπτική αγωγή, δίαιτας χαμηλής σε λιπαρά ή/και χορήγηση στατίνης αν χρειαστεί, ακόμα και αν δεν είναι γνωστές οι ακριβείς τιμές χοληστερόλης αίματος πριν από την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η βελτιωμένη κλινική εικόνα της νόσου της επιληψίας των ασθενών όσον αφορά τις επιληπτικές κρίσεις κατά τη λήψη στατίνης επιβεβαιώνει τις αναφορές προηγούμενων επιστημονικών μελετών που αναφέρουν ότι οι στατίνες, διαθέτουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες στα πλαίσια των πλειοτροπικών τους δράσεων και παρουσιάζουν αντισπασμωδική, αντιδιεγερτοτοξική και νευροπροστατευτική δράση. Λαμβάνοντας υπόψιν αυτό, μεσ’ από την παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία μελετήθηκε η αλληλεπίδραση της λεβετιρακετάμης με την ατορβαστατίνη, ενός συνδυασμού που μέχρι σήμερα δεν έχει μελετηθεί σε κλινικό επίπεδο με ασθενείς.
ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ
Ο σκοπός της παρούσας, μονοκεντρικής προοπτικής μελέτης παρατήρησης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης των στατινών (συγκεκριμένα της ατορβαστατίνης), που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της αυξημένης χοληστερόλης, στην κλινική και εργαστηριακή εικόνα επιληπτικών ασθενών που βρίσκονται υπό αντιεπιληπτική αγωγή (συγκεκριμένα με λεβετιρακετάμη) καθώς και η εύρεση του βέλτιστου φαρμακοκινητικού μοντέλου το οποίο να περιγράφει τη συγκέντρωση της λεβετιρακετάμης στο πλάσμα του αίματος σταθεροποιημένων επιληπτικών ασθενών ως προς το χρόνο με τη χρήση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης.
ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ
Για την πραγματοποίηση της παρούσας, μονοκεντρικής προοπτικής μελέτης παρατήρησης χρησιμοποιήθηκαν ιατρικά και φαρμακευτικά δεδομένα επιληπτικών ασθενών τα οποία συλλέχθηκαν από τα εξωτερικά ιατρεία της Λειτουργικής Νευροχειρουργικής και το εξωτερικό ιατρείο Υπερλιπιδαιμίας στο Νοσοκομείο «Ευαγγελισμός» στην Αθήνα.
Στα δεδομένα αυτά που συλλέχθηκαν συμπεριλήφθηκαν δημογραφικά και επιδημιολογικά στοιχεία σχετιζόμενα με την κλινική εικόνα του ασθενή όπως ηλικία, βάρος, ύψος, είδος επιληψίας, αριθμός επιληπτικών κρίσεων μέχρι στιγμής στη ζωή, συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, διάρκεια επιληπτικών κρίσεων, μέγιστο διάστημα χωρίς επιληπτικές κρίσεις, έτος διάγνωσης επιληψίας, ευρήματα στην μαγνητική τομογραφία, οικογενειακό αναμνηστικό υπερχοληστερολαιμίας. Επίσης λήφθηκαν μετρούμενα στοιχεία σχετιζόμενα με την εργαστηριακή εικόνα του ασθενή με τα κυριότερα ν’ αποτελούν η ολική χοληστερόλη (CHOL), τα τριγλυκερίδια (TRIGL), η HDL και η LDL χοληστερόλη. Οι τιμές όλων των στοιχείων αυτών που αναφέρφηκαν, λήφθηκαν μετά από δειγματοληψία πλάσματος αίματος από τους επιληπτικούς ασθενείς έλαβαν μέρος στη μελέτη πριν τη χορήγηση αντιλιπιδαιμικής αγωγής (Ν=6 ασθενείς) και ένα μήνα μετά τη σταθεροποίηση της αγωγής με ατορβαστατίνη (Ν=2 ασθενείς) και ακολούθησαν στατιστική επεξεργασία με σκοπό την εξαγωγή στατιστικά σημαντικών συμπερασμάτων.
Επιπλέον της στατιστικής επεξεργασίας των δεδομένων αυτών που προαναφέρθηκαν, η δειγματοληψία αίματος, αποσκοπούσε και στη μέτρηση των επιπέδων της αντιεπιληπτικής δραστικής ουσίας λεβετιρακετάμη, η οποία πραγματοποιήθηκε τις χρονικές στιγμές: 0 h, +2, +5 πρίν τη λήψη αντιλιπιδαιμικής αγωγής και ένα μήνα μετά τη σταθεροποίηση της χορήγησης με ατορβαστατίνη, όπου ως χρόνος ‘0’ (μηδέν) θεωρήθηκε ο χρόνος λήψης του εν λόγω αντιεπιληπτικού φαρμάκου. Ακολούθησε βιοανάλυση αυτών των δειγμάτων αίματος των ασθενών όπου λήφθηκαν οι τιμές της συγκέντρωσης της λεβετιρακετάμης, με τη χρωματογραφική μέθοδο ανάλυσης, υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης-HPLC.
Τέλος πραγματοποιήθηκε πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων με τη μέθοδο της μη γραμμικής μικτών επιδράσεων μοντελοποίησης.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
‘Επειτα από στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων της μελέτης χρησιμοποιώντας γραφήματα και περιγραφικές μεθόδους στατιστικής ανάλυσης που πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό λογισμικό SPSS για Windows εξήχθησαν τα εξής αποτελέσματα:
Όλοι οι συμμετέχοντες επιληπτικοί ασθενείς και λάμβαναν αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά σκευάσματα μεταξύ των οποίων κοινό ήταν λεβετιρακετάμη, πρίν τη χορήγηση αντιλιπιδαιμικής αγωγης παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα πέραν των φυσιολογικών, ολικής χοληστερόλης (CHOL), τριγλυκεριδίων (TRIGL), HDL και η LDL χοληστερόλης.
Επιπέον οι δύο ασθενείς κατά τη δειγματοληψία αίματος μετά από τη χορήγηση ατορβαστατίνης για ένα μήνα παρουσίασαν βελτιωμένη κλινική εικόνα επιληψίας όσον αφορά τον αριθμό των επιληπτικών κρίσεων μέχρι στιγμής στη ζωή, την συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, τη διάρκεια επιληπτικών κρίσεων, το μέγιστο διάστημα χωρίς επιληπτικές κρίσεις.
Επίσης, στο πλάσμα αίματος των ασθενών, η υψηλότερη συγκέντρωση λεβετιρακετάμης εμφανίστηκε 2 ώρες μετά από τη λήψη του εν λόγω φαρμακευτικού σκευάσματος πρίν ή μετά τη λήψη ατορβαστατίνης. Εστιάζοντας μόνο στους ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη, τα επίπεδα της λεβετιρακετάμης στο πλάσμα του αιματός τους μετά τη λήψη της δεν είχαν συγκεκριμένη συμπεριφορά καθώς στον ένα ασθενή αυξήθηκαν συγκριτικά με τις αντίστοιχες συγκεντώσεις της λεβετιρακετάμης πρίν τη λήψη ατορβαστατίνης ενώ στον άλλο ασθενή μειώθηκαν.
Μετά από πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σταθεροποιημένων επιληπτικών ασθενών υπό λεβετιρακετάμη βρέθηκε ότι το καλύτερο δομικό μοντέλο της λεβετιρακετάμης είναι μονο-διαμερισματικό, ενώ τόσο η κάθαρση όσο και η απορρόφηση ακολουθούν πρωτοταξική κινητική. Το μοντέλο που περιγράφει καλύτερα την υπόλοιπη μεταβλητότητα φάνηκε να είναι το αναλογικό μοντέλο. Σημαντική συμμεταβλητή φάνηκε να είναι αλλομετρικά το GFR/100, ενώ βρέθηκε σημαντική συμμεταβλητότητα μεταξύ του όγκου κατανομής και της κάθαρσης. Βρέθηκε ka=0,616 h-1, Vd/F= 34,7 L, CL/F=3,26 L/h
ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα διαπιστώθηκε ότι η μακροχρόνια ανιεπιληπτική αγωγή επιδράει στο λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών αυξάνοντας τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (CHOL), τριγλυκεριδίων (TRIGL), HDL και η LDL χοληστερόλης στο πλάσμα του αίματος.
Από τη βελτιωμένη κλινική εικόνα της νόσου της επιληψίας των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη όσον αφορά τον αριθμό των επιληπτικών κρίσεων μέχρι στιγμής στη ζωή, την συχνότητα επιληπτικών κρίσεων, τη διάρκεια επιληπτικών κρίσεων και το μέγιστο διάστημα χωρίς επιληπτικές κρίσεις φαίνεται ότι οι στατίνες, που συνταγογραφούνται κυρίως ως φάρμακα ιδιαίτερα δραστικά στην αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας και της σχετιζόμενης αθηροσκλήρυνσης (στεφανιαία νόσος), διαθέτουν επίσης, στα πλαίσια των πλειοτροπικών τους δράσεων, αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και αντισπασμωδική ή/και αντιδιεγερτοτοξική ή/και νευροπροστατευτική δράση.
Από τις μετρήσεις των επιπέδων λεβετιρακετάμης στο μικρό δείγμα ασθενών της μελέτης φαίνεται ότι δε συμπεριφέρεται όπως τα υπόλοιπα αντιεπιληπτικά που είτε αυξάνουν είτε μειώνουν τα επίπεδά τους στο πλάσμα του αίματος κατά τη συγχορήγησή τους με στατίνες.
Χρησιμοποιώντας δεδομένα από το μικρό δείγμα σταθεροποιημένων επιληπτικών ασθενών υπό λεβετιρακετάμη από τους οποίους λήφθηκε αίμα σε 3 μόνο χρονικές στιγμές: 0 h, +2, +5 μετά από τη λήψη του εν λόγω φαρμακευτικού σκευάσματος βρέθηκε ένα απλό φαρμακοκινητικό μοντέλο. Η εφαρμογή φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών μοντέλων μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στην εξατομίκευση των φαρμακευτικών δόσεων ειδικά σε επιληπτικούς ασθενείς. Έτσι, απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση σε μεγαλύτερο δείγμα ασθενών.
