"Πληθυσμιακή Φαρμακοκινητική του Μυκοφαινολικού οξέος σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, μετά από χορήγηση CELLCEPT® ή MYFORTIC®."

Διπλωματική Εργασία uoadl:2775816 562 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Κλινική Φαρμακευτική
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-06-27
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Θηβαίου Δήμητρα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αριστείδης Δοκουμετζίδης, Επίκουρος Καθηγητής Τμήματος Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
"Πληθυσμιακή Φαρμακοκινητική του Μυκοφαινολικού οξέος σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, μετά από χορήγηση CELLCEPT® ή MYFORTIC®."
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
"Πληθυσμιακή Φαρμακοκινητική του Μυκοφαινολικού οξέος σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, μετά από χορήγηση CELLCEPT® ή MYFORTIC®."
Περίληψη:
Το Μυκοφαινολικό οξύ (ΜΡΑ) αποτελεί ένα φάρμακο εκλογής για την διατήρηση της ανοσοκαταστολής, μετά από νεφρική μεταμόσχευση. Στην αγορά κυκλοφορεί με δύο μορφές, αυτή του εστέρα-MMF(CellCept®) και αυτή του άλατος του μυκοφαινολικού οξέος με εντερική επικάλυψη- EC-MPS(Myfortic®).
Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της φαρμακοκινητικής του ΜΡΑ για κάθε σκεύασμα χορήγησης ξεχωριστά. Γι’ αυτό τον λόγο, συλλέχτηκαν δεδομένα συγκέντρωσης ΜΡΑ-χρόνου από 173 ασθενείς, οι οποίοι χωρίστηκαν σε δύο ομάδες, ανάλογα με το σκεύασμα ΜΡΑ που έλαβαν. Για κάθε ομάδα, αναπτύχθηκε ένα πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο, που προσομοίαζε στο βέλτιστο βαθμό στα πειραματικά δεδομένα. Ως μέθοδος ανάλυσης χρησιμοποιήθηκε το μη-γραμμικό μοντέλο μικτών επιδράσεων, μέσω του υπολογιστικού προγράμματος μοντελοποίησης ΝΟΝΜΕΜ®7.3. Για την εκτίμηση των πληθυσμιακών τιμών των παραμέτρων επιλέχθηκε η μέθοδος ΙΜΡΜΑΡ, ενώ εφαρμόστηκε και η εντολή POSTHOC, για την λήψη των εξατομικευμένων τιμών των παραμέτρων για κάθε ασθενή ξεχωριστά, με βάση την Μπαεσιανή εξατομίκευση.

Το φαρμακοκινητικό μοντέλο που βρέθηκε να περιγράφει βέλτιστα την κινητική του ΜΡΑ, και για τα δύο σκευάσματα χορήγησης, ήταν το δι-διαμερισματικό μοντέλο, πρωτοταξικής απορρόφησης και απομάκρυνσης. Για την περιγραφή της δι-ατομικής μεταβλητότητας εφαρμόστηκε εκθετικό μοντέλο για όλες τις παραμέτρους, πλην αυτής της διδιαμερισματικής κάθαρσης (Q) του EC-MPS, που τέθηκε ίση με το μηδέν. Ως μοντέλο σφάλματος επιλέχτηκε το αναλογικό. Έτσι, ήταν δυνατός ο υπολογισμός των πληθυσμιακών παραμέτρων: CL, V2, V3, Q, που αντιστοιχούσαν ουσιαστικά στον λόγο CL/F, V2/F V3/F και Q/F, αφού δεν ήταν δυνατός ο προσδιορισμός της βιοδιαθεσιμότητας (F) του φαρμάκου. Επιπλέον, προσδιορίστηκε η τιμή της Ka και του tlag (αυτή μόνο για το EC-MPS). Ακολούθως, εξετάστηκε η επίδραση συμμεταβλητών (βάρος, ηλικία, κάθαρση κρεατινίνης) και μόνο το βάρος βρέθηκε να επιδρά στην δι-ατομική μεταβλητότητα της κάθαρσης του φαρμάκου και για τα δύο σκευάσματα. Το τελικό μοντέλο επιλέχθηκε με βάση τα διαγράμματα γραφικού ελέγχου (goodness-of-fit plots) και την τιμή του συντελεστή OFV, ενώ επικυρώθηκε εσωτερικά με τις μεθόδους Bootstrap και VPC.

Με βάση το τελικό μοντέλο που προέκυψε, ήταν δυνατή η εκτίμηση των εξατομικευμένων παραμέτρων και ο υπολογισμός της AUC0-12h κάθε ασθενούς, με σκοπό την αξιολόγηση του χορηγηθέντος δοσολογικού σχήματος. Από την ανάλυση αυτή, προέκυψε ότι μόνο το 62% και μόλις το 39% των ασθενών που λάμβαναν MMF και EC-MPS, αντίστοιχα βρίσκονταν εντός του θεραπευτικού εύρους της AUC0-12h ,που κυμαίνεται από 30-60mg*h/L .Το γεγονός αυτό τονίζει την ανάγκη για εξατομίκευση της δοσολογίας, προκειμένου να αποφευχθεί η απόρριψη του μοσχεύματος και η εμφάνιση τοξικότητας. Έτσι, υπολογίστηκε η εξατομικευμένη δόση φαρμάκου που προτείνεται για κάθε ασθενή, ο οποίος βρίσκεται εκτός θεραπευτικού εύρους. Τέλος, προτάθηκε ένα απλό σχήμα χορήγησης για το MMF και το EC-MPS, ανάλογα με την τιμή της κάθαρσης του φαρμάκου που υπολογίζει το μοντέλο για κάθε ασθενή.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
Μυκοφαινολικό οξύ, πληθυσμιακή φαρμακοκινητική,ΝΟΝΜΕΜ, CellCept, Myfortic
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
76
Αριθμός σελίδων:
122
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.

διπλωματική εργασία-ΔΗΜΗΤΡΑ ΘΗΒΑΙΟΥ.pdf
2 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.