In vitro και ex vivo εκτίμηση της συμπεριφοράς λιπόφιλων φαρμάκων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό

Διπλωματική Εργασία uoadl:2775881 378 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Βιομηχανική Φαρμακευτική
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-06-28
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Κωσταντίνη Χριστίνα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Χριστοφόρου-Συμιλλίδου Μοίρα (επιβλέπουσα), Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Ρέππας Χρήστος, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Βαλσαμή Γεωργία, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
In vitro και ex vivo εκτίμηση της συμπεριφοράς λιπόφιλων φαρμάκων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
In vitro και ex vivo εκτίμηση της συμπεριφοράς λιπόφιλων φαρμάκων στον ανώτερο γαστρεντερικό αυλό
Περίληψη:
Στόχοι: (i) Σχεδιασμός και εφαρμογή της διάταξης μBioGIT, που αποτελεί σμίκρυνση της διάταξης BioGIT, και σύγκριση της λειτουργίας της με την αρχική διάταξη. (ii) Χρήση της διάταξης BioGIT για την in vitro εκτίμηση συνολικών και διαλυμένων στον ανώτερο εντερικό αυλό ποσοτήτων στερεών διασπορών δύο λιπόφιλων φαρμάκων (δραστική ουσία A και δραστική ουσία B) ανά όγκο. (iii) In vitro εφαρμογή μίας νέας μεθοδολογίας μη-συνεχούς μεταφοράς για την ex vivo εκτίμηση της ενδοαυλικής συμπεριφοράς προϊόντων λιπόφιλων φαρμάκων (“20-30 min one-step”) [τοποθετώντας στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα αναρροφηθέντα κατά τη διαπεπτική περίοδο εντερικά υγρά (HIFfasted)] και σύγκριση με την in vitro εκτίμηση της ενδοαυλικής μεταφοράς (τοποθετώντας στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα FaSSIF επιπέδου προσομοίωσης ΙΙ). (iv) Αξιολόγηση της κατανομής μεγέθους σωματιδίων της δραστικής ουσίας B σε δείγματα που λαμβάνονται από το δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα, σε πειράματα που πραγματοποιούνται με τις διατάξεις BioGIT και “20-30 min one-step”.

Πειραματικό μέρος: Για την σύγκριση της λειτουργίας της διάταξης μBioGIT με την αρχική διάταξη (BioGIT) πραγματοποιήθηκαν πειράματα με τρεις δραστικές ουσίες (διάλυμα ρανιτιδίνης, διάλυμα κετοκοναζόλης και εμπορικά διαθέσιμα δισκία πιογλιταζόνης) και στις δύο διατάξεις και συγκρίθηκαν τα αποτελέσματά τους. Η σύγκριση των διατάξεων BioGIT-μBioGIT έγινε με υπολογισμό της % μέσης σχετικής διαφοράς ποσότητας φαρμάκων ανά όγκο περιεχομένων στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα (% MRD), τόσο για την συνολική όσο και για την διαλυμένη ποσότητα φαρμάκου, καθώς και με δείκτες άμεσης σύγκρισης καμπυλών (f1,area, ξ1 και ξ2). Τα πειράματα με την διάταξη BioGIT για τα δύο προϊόντα στερεών διασπορών (δραστικές ουσίες Α και Β) πραγματοποιήθηκαν σε δύο δόσεις για την κάθε δραστική ουσία (μία χαμηλή και μία υψηλή) και αξιολογήθηκε η διαφορά των δεδομένων μεταξύ των δύο δόσεων. Για τη νέα μεθοδολογία μη-συνεχούς μεταφοράς ως χρονικό “παράθυρο” μελέτης επιλέχθηκε αυτό των 20-30 min. Συγκρίθηκαν τόσο οι συνολικές και διαλυμένες ποσότητες ανά όγκο όσο και το κλάσμα στερεής ουσίας ανά όγκο στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα για κάθε ουσία σε FaSSIF και σε HIFfasted. Τέλος, η αξιολόγηση της κατανομής μεγέθους σωματιδίων για την δραστική ουσία B έγινε μέσω διαδοχικών διηθήσεων των δειγμάτων μέσω ηθμών μεγέθους πόρων 1 μm, 0,45 μm και 0,1 μm και υπολογίστηκε το ποσοστό σωματιδίων σε κάθε τάξη μεγέθους (>1 μm, 1-0,45 μm, 0,45-0,1 μm και <0,1 μm). Έγινε σύγκριση των αποτελεσμάτων τόσο μεταξύ των δύο διατάξεων, BioGIT και “20-30 min one-step”, όσο και μεταξύ των δύο μέσων, FaSSIF και HIFfasted, με τη διάταξη “20-30 min one-step”.

Αποτελέσματα: Η σύγκριση των διατάξεων BioGIT και μBioGIT έδειξε ότι το % MRD και για τις τρείς εξεταζόμενες ουσίες ήταν < 10% για όλα τα σημεία, εκτός από το δείγμα των πέντε λεπτών για την ολική ποσότητα κετοκοναζόλης (15,33 %) και την ολική και διαλυμένη ποσότητα πιογλιταζόνης (25,95 % και 22,00 % αντίστοιχα). Οι δείκτες άμεσης σύγκρισης καμπυλών δεν έδειξαν διαφορά μεταξύ των ποσοτήτων φαρμάκου στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα των δύο διατάξεων. Τα πειράματα με την διάταξη BioGIT για τις χαμηλές δόσεις και των δύο στερεών διασπορών έδειξαν ότι όλη η χορηγούμενη δόση βρίσκεται εν διαλύσει καθ’ όλη τη διάρκεια του πειράματος. Για την υψηλή δόση της δραστικής ουσίας A παρατηρήθηκαν υψηλά υπέρκορες συγκεντρώσεις καθ’ όλη τη διάρκεια του πειράματος, ενώ για την δραστική ουσία B οι συγκεντρώσεις ήταν υπέρκορες σε μία σχεδόν σταθερή τιμή (≈ 25 μg/ml) λίγο μεγαλύτερη της διαλυτότητας κορεσμού της (≈ 15 μg/ml). Κατά την σύγκριση της συμπεριφοράς των λιπόφιλων φαρμάκων σε περιβάλλον FaSSIF και HIFfasted στο δωδεκαδακτυλικό διαμέρισμα, δεν βρέθηκε να υπάρχει μία σαφής τάση, ίδια, για όλα τα φάρμακα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ποσοτήτων του φαρμάκου ανά όγκο στα δύο μέσα. Όσον αφορά την αξιολόγηση του μεγέθους σωματιδίων της δραστικής ουσίας B με την διάταξη BioGIT παρατηρείται αλλαγή της κατανομής μεγέθους σωματιδίων κατά τη διάρκεια του πειράματος. Στην διάταξη BioGIT τα σωματίδια κυμαίνονται σε μεγαλύτερες τάξεις μεγέθους απ’ ότι στην διάταξη “20-30 min one-step”. Τέλος, οι διαφορές που παρατηρήθηκαν στην κατανομή των μεγεθών σωματιδίων στα δύο μέσα, FaSSIF και HIFfasted, δεν ήταν προς την ίδια κατεύθυνση για τις δύο δόσεις της δραστικής ουσίας B που μελετήθηκαν.

Συμπεράσματα: Από την σύγκριση των διατάξεων BioGIT και μBioGIT, προκύπτει ότι και οι δύο μεθοδολογίες είναι ισοδύναμες και το ίδιο αποτελεσματικές για την μελέτη της ενδοαυλικής συμπεριφοράς ασθενών βάσεων. Οι στερεές διασπορές των δραστικών ουσιών A και B είναι ικανές για διατήρηση υπέρκορων συγκεντρώσεων καθ’ όλη τη διάρκεια του πειράματος. Δεν φαίνεται να υπάρχει μεγάλη και συστηματική διαφοροποίηση της συμπεριφοράς των φαρμάκων που μελετήθηκαν στα δύο μέσα, FaSSIF και HIFfasted. Οι διαφορές που παρατηρήθηκαν στο μέγεθος των σωματιδίων μεταξύ FaSSIF και HIFfasted πιθανώς να σχετίζονται με παράγοντες που διαφοροποιούν τη σύσταση των δύο μέσων και που η επίδρασή τους μπορεί να διαφοροποιείται με τη δόση του φαρμάκου.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
BioGIT, μBioGIT, 20-30 min one-step, αναρροφηθέντα εντερικά υγρά, μελέτη διάλυσης, γαστρεντερική διάβαση, καθίζηση, άμορφες στερεές διασπορές, λιπόφιλα φάρμακα
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
3
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
136
Αριθμός σελίδων:
229
Διπλωματική Κωσταντίνη Χριστίνας.pdf (5 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο