Περίληψη:
Εισαγωγή
Το ezetimibe αποτελεί ένα αντιυπερλιπιδαιμικό φάρμακο, το οποίο διαθέτει διαφορετικό μηχανισμό δράσης από τις υπόλοιπες κατηγορίες φαρμάκων, οι οποίες χρησιμοποιούνται για τη μείωση της χοληστερόλης στο πλάσμα, καθώς αναστέλλει εκλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των συναφών φυτικών στερολών, μετά από per os χορήγηση. Ωστόσο, οι διαθέσιμες πληροφορίες για την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση του ολικού ezetimibe, σύμφωνα με την υπάρχουσα βιβλιογραφία, είναι περιορισμένες.
Σκοπός της μελέτης
Ο σκοπός της παρούσας μελέτης αποτελεί η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση του ολικού ezetimibe, δηλαδή του αθροίσματος του μη συζευγμένου φαρμάκου (μητρική ένωση), με το γλυκουρονίδιο του ezetimibe. Στο πλαίσιο αυτό, πραγματοποιήθηκε, επίσης, η διερεύνηση της πιθανής επίδρασης σημαντικών παραγόντων στη φαρμακοκινητική συμπεριφορά του ολικού φαρμάκου.
Μέθοδοι
Τα πειραματικά δεδομένα της συγκέντρωσης του ολικού φαρμάκου στο αίμα (C) ως προς τον χρόνο (t), τα οποία διερευνήθηκαν για την εκπόνηση της συγκεκριμένης πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης, προήλθαν από μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής ετικέτας, απλής χορήγησης, διασταυρωτής, 2×2 μελέτης βιοϊσοδυναμίας σε 36 υγιείς εθελοντές, υπό συνθήκες νηστείας. Η μελέτη βιοϊσοδυναμίας διενεργήθηκε ανάμεσα σε δύο σκευάσματα, του υπό μελέτη φαρμάκου (Test, T) ( Ezetimibe / Rafarm) (10 mg) και του σκευάσματος αναφοράς (Reference, R) (Ezetrol / Merck Sharp Dohme) (10 mg). Η αναλυτική μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτικοποίηση του ezetimibe ήταν η υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης συζευγμένη με διαδοχική φασματομετρία μαζών με ηλεκτροψεκασμό (HPLC-ESI-MS/MS). Η επεξεργασία των δεδομένων πραγματοποιήθηκε μέσω του υπολογιστικού προγράμματος Monolix© 2016R1 με τη μέθοδο της μη γραμμικής ανάλυσης μικτών επιδράσεων. Κατά τη διερεύνηση του πληθυσμιακού μοντέλου του ολικού ezetimibe, χρησιμοποιήθηκαν και αξιολογήθηκαν διάφορα δομικά μοντέλα όπως επίσης πραγματοποιήθηκε ο έλεγχος του είδους του μοντέλου του υπόλοιπου σφάλματος (προσθετικό, αναλογικό, συνδυαστικό). Επιπλέον, η εντεροηπατική κυκλοφορία ενσωματώθηκε στο πληθυσμιακό μοντέλο, ως επιπρόσθετη είσοδος στη συστηματική κυκλοφορία. Το τελικό μοντέλο αναπτύχθηκε μετά τον αποκλεισμό ενός μικρού αριθμού εθελοντών με ακραίες τιμές (πολύ υψηλές ή πολύ χαμηλές) των συγκεντρώσεων και μετά από αποκοπή του χρόνου των παρατηρήσεων έως τις 48 ώρες. Έπειτα, εξετάστηκε η επίδραση των δημογραφικών χαρακτηριστικών (ηλικία, σωματικό βάρος, ύψος, BMI) και των βιοχημικών μεταβλητών (ουρία, κρεατινίνη, κάθαρση κρεατινίνης, ηπατικά ένζυμα – ALT/AST, αλβουμίνη, χολερυθρίνη – ολική/άμεση/έμμεση) ως συμμεταβλητές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους. Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων βασίστηκε στη χρήση ορισμένων διαγνωστικών εργαλείων όπως τα στατιστικά κριτήρια πληροφορίας, τα διαγράμματα καλής προσαρμογής (goodness-of-fit plots) και η εκτίμηση των τιμών των πληθυσμιακών παραμέτρων και της φυσιολογικής τους σημασίας.
Αποτελέσματα
Τα τυπικά φαρμακοκινητικά μοντέλα αδυνατούν να προσεγγίσουν ικανοποιητικά τα πειραματικά δεδομένα, λόγω των διαδοχικών κορυφών που παρατηρούνται μετά τη μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα. Η εμφάνιση αυτών των διαδοχικών κορυφών οφείλεται στην επίδραση της εντεροηπατικής κυκλοφορίας στη φαρμακοκινητική συμπεριφορά του ολικού φαρμάκου. Το πληθυσμιακό μοντέλο, που βρέθηκε να περιγράφει καλύτερα τη φαρμακοκινητική του ολικού ezetimibe, είναι το διδιαμερισματικό μοντέλο με πρωτοταξική κινητική απορρόφησης και απομάκρυνσης. Η εντεροηπατική κυκλοφορία ενσωματώθηκε στο μοντέλο αυτό μέσω της σύνδεσης ενός επιπλέον διαμερίσματος, το οποίο αντιπροσώπευε τη χολή, με το κεντρικό διαμέρισμα. Το μοντέλο σφάλματος που οδήγησε στα καλύτερα αποτελέσματα ήταν το συνδυαστικό. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι και η διατομική μεταβλητότητα τους θεωρήθηκε ότι ακολουθούν λογαριθμική κανονική (log-normal) κατανομή. Για τις πληθυσμιακές παραμέτρους βρέθηκαν οι ακόλουθες εκτιμήσεις: σταθερά πρωτοταξικού ρυθμού απορρόφησης (ka) = 0.913 h-1, φαινόμενος όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (Vc/F) = 6.03 104 mL, φαινόμενος όγκος κατανομής του περιφερικού διαμερίσματος (Vp/F) = 1.56 105 mL, φαινόμενη δια-διαμερισματική κάθαρση (Q/F) = 7.66 105 (mL/h), φαινόμενη κάθαρση (CL/F) = 9.23 103 (mL/h) και σταθερά πρωτοταξικού ρυθμού μεταφοράς από το διαμέρισμα της χολής στο διαμέρισμα του γαστρεντερικού αυλού (k41) =0.383 h-1. Κατά τον έλεγχο της επενέργειας των συμμεταβλητών στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, παρατηρήθηκε πως το BMI εμφανίζει αρνητική επίδραση στην φαινόμενη δια-διαμερισματική κάθαρση, ενώ δεν σημειώθηκε καμία επίδραση των παραγόντων “treatment” και “occasion” ως συμμεταβλητές, ενισχύοντας, έτσι, την ισοδυναμία των δύο υπό σύγκριση σκευασμάτων.
Συμπεράσματα
Το πληθυσμιακό φαρμακοκινητικό μοντέλο που αποδείχθηκε ότι προσεγγίζει με βέλτιστο τρόπο τα πειραματικά δεδομένα της συγκέντρωσης του ολικού ezetimibe στο αίμα ως προς τον χρόνο, είναι το διδιαμερισματικό μοντέλο με πρωτοταξική κινητική απορρόφησης και απομάκρυνσης, με την ενσωμάτωση της εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Επιπλέον, βρέθηκε πως το BMI εμφανίζει αρνητική επίδραση στην φαινόμενη δια-διαμερισματική κάθαρση. Η περαιτέρω έρευνα της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής του ολικού ezetimibe θα συμβάλει σημαντικά στην απόκτηση της δυνατότητας εξατομίκευσης της θεραπείας, με σκοπό την εξασφάλιση του βέλτιστου κλινικού οφέλους για τον ασθενή.
