Μονάδα:
Κατεύθυνση Σχεδιασμός και Ανάπτυξη νέων Φαρμακευτικών Ενώσεων - Φαρμακευτική ΧημείαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-06-29
Συγγραφέας:
Παπασταθόπουλος Αθανάσιος
Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Παναγιώτης Μαράκος Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Νικολαΐς Πουλή Καθηγήτρια Τμήμα Φαρμακευτικής Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Ιωάννης Κωστάκης Επίκουρος Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Αλέξιος-Λέανδρος Σκαλτσούνης Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Ανδρέας Τσοτίνης Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Αγγελική Κουρουνάκη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Τμήμα Φαρμακευτικής Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Ιωάννης Παπαναστασίου Επίκουρος Καθηγητής Τμήμα Φαρμακευτικής Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Σχεδιασμός και Σύνθεση Νέων Υποκατεστημένων Πυραζολοπυριδινών και Πυριδοπυραζινών και Μελέτη της Κυτταροτοξικής Δράσης τους
Γλώσσες διατριβής:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Σχεδιασμός και Σύνθεση Νέων Υποκατεστημένων Πυραζολοπυριδινών και Πυριδοπυραζινών και Μελέτη της Κυτταροτοξικής Δράσης τους
Περίληψη:
Στην παρούσα Διδακτορική Διατριβή περιγράφεται ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η μελέτη της κυτταροτοξικής δράσης νέων υποκατεστημένων πυραζολοπυριδινών και πυριδοπυραζινών. Ως ενώσεις-οδηγοί χρησιμοποιήθηκαν γνωστοί αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών πουρινικής δομής, καθώς και παράγωγα που παρασκευάστηκαν πρόσφατα από την ερευνητική μας ομάδα και έδειξαν αξιόλογη κυτταροτοξική δράση έναντι διαφόρων καρκινικών σειρών.
Τα μόρια που συντέθηκαν διακρίνονται σε δύο ενότητες. Στην πρώτη ενότητα περιγράφονται παράγωγα της πυραζολο[3,4-c]πυριδίνης, τα οποία φέρουν ή δεν φέρουν υποκαταστάτες στις θέσεις 1, 2, 3 και 7, ενώ η θέση 5 φέρει ποικιλία αρυλοκαρβοξιμιδαμιδο-υποκαταστατών. Στη δεύτερη ενότητα περιγράφονται παράγωγα της πυριδο[2,3-b]πυραζίνης, τα οποία φέρουν ποικιλία αρυλαμινο-υποκαταστατών στις θέσεις 3 και 7.
Ως πρώτη ύλη για τη σύνθεση των παραγώγων της πρώτης ενότητας χρησιμοποιήθηκε η 2-αμινο-4-μεθυλοπυριδίνη, η οποία με σειρά χημικών αντιδράσεων οδήγησε στην 5-ακεταμιδο-2-χλωρο-4-μεθυλοπυριδίνη, που υπεβλήθη διαδοχικά σε διαζώτωση και ενδομοριακή κύκλωση, παρέχοντας την 5-χλωρο-1Η-πυραζολο[3,4-c]πυριδίνη. Το μόριο αυτό χρησιμοποιήθηκε ως κοινό ενδιάμεσο για τη σύνθεση των τελικών παραγώγων, που προέκυψαν μετά από υποκατάσταση του χλωρίου της θέσης 5 από κυανομάδα και στη συνέχεια από αρυλοκαρβοξιμιδαμιδομάδα, εισαγωγή φαινυλομάδας στη θέση 3 με εφαρμογή της αντίδρασης Suzuki και υποκατάσταση του χλωρίου της θέσης 7 από την εκάστοτε κατάλληλη αμίνη.
Ως πρώτη ύλη για τη σύνθεση των παραγώγων της δεύτερης ενότητας χρησιμοποιήθηκε η 2-αμινο-6-μεθυλοπυριδίνη, η οποία με σειρά χημικών αντιδράσεων οδήγησε στην 3-χλωρο-6-μεθυλο-7-νιτροπυριδο[2,3-b]πυραζίνη. Το μόριο αυτό χρησιμοποιήθηκε ως κοινό ενδιάμεσο για τη σύνθεση των τελικών παραγώγων, που προέκυψαν μετά από υποκατάσταση του χλωρίου από την εκάστοτε κατάλληλη ανιλίνη, αναγωγή και επίδραση του εκάστοτε κατάλληλου ισοκυανικού φαινυλεστέρα.
Τα νέα μόρια αξιολογήθηκαν ως προς την κυτταροτοξική τους δράση έναντι διαφόρων καρκινικών σειρών. Σημαντικός αριθμός παραγώγων έδειξε αξιόλογη δραστικότητα, παρουσιάζοντας τιμές IC50 0.64-12.8 μΜ.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
πυραζολοπυριδίνες, πυριδοπυραζίνες, κυτταροτοξικότητα
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
2
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
531
