Μονάδα:
Διατμηματικό ΠΜΣ Βιοστατιστική και Επιστήμη Δεδομένων ΥγείαςΒιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-07-04
Συγγραφέας:
Παπαχρόνη Ιωάννα
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αριστείδης Δοκουμετζίδης, Επ.Καθηγητής, Φαρμακευτική, ΕΚΠΑ
Νίκος Πανταζής, Ε.ΔΙ.Π. , Ιατρική, ΕΚΠΑ
Βασιλική-Αναστασία Σύψα, Επ.Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
D-optimal design of a pediatric pharmacokinetic study of a fixed dose combination product of rifampicin-pyrazinamide-isoniazid for the treatment of tuberculosis
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
D-βέλτιστος σχεδιασμός παιδιατρικής φαρμακοκινητικής μελέτης φαρμακευτικού σκευάσματος σταθερού συνδυασμού δόσης ριφαμπικίνης- πυραζιναμίδης-ισονιαζίδης για την θεραπεία της φυματίωσης
Περίληψη:
Ο σκοπός αυτής της εργασίας είναι να σχεδιαστεί μια παιδιατρική φαρμακοκινητική μελέτη αραιής δειγματοληψίας ενός φαρμακευτικού σκευάσματος σταθερού συνδυασμού δόσης, ισονιαζίδης, ριφαμπικίνης και πυραζιναμίδης για την θεραπεία της φυματίωσης. Θεωρείται ότι θα δοθεί μια μοναδική χορήγηση του φαρμακευτικού σκευάσματος σε δυο κοορτές των πενήντα(50) παιδιών η καθεμία. Μη γραμμικά μοντέλα μικτών επιδράσεων χρησιμοποιήθηκαν προκείμενου να περιγράψουν την δομή καθενός από τα φαρμακευτικά μοντέλα. Καθορίσαμε ένα μοναδικό δειγματοληπτικό σχήμα για τα τρία φάρμακα, έτσι ώστε οι παράμετροι των φαρμακοκινητικών μοντέλων να εκτιμηθούν με υψηλή ακρίβεια. Eφαρμόστηκε μια μέθοδος βασισμένη στον Πίνακα Πληροφορίας του Fisher (Fisher Information Matrix) για μη γραμμικά μοντέλα μικτών επιδράσεων προκειμένου να βελτιστοποιηθούν οι χρόνοι δειγματοληψίας αποκτώντας αποτελεσματικές εκτιμήσεις των παραμέτρων. Η προσέγγιση αυτή βασίζεται στην ανισότητα του Rao-Cramer κατά την οποία o αντίστροφος του Πίνακα Πληροφορίας του Fisher είναι το κάτω φράγμα του πίνακα διασποράς- συν διασποράς κάθε αμερόληπτού εκτιμητή των παραμέτρων. Το κριτήριο που χρησιμοποιήθηκε για την βελτιστοποίηση είναι το D-βέλτιστο. Ένας σχεδιασμός θεωρείται D-βέλτιστος εάν μεγιστοποιεί την ορίζουσα του Πίνακα Πληροφοριών του Fisher. Ο αλγόριθμος particle swarm optimization (PSO) εφαρμόστηκε για την διαδικασία της βελτιστοποίησης καθώς και όλη η εφαρμογή διεξήχθηκε στο προγραμματιστικό πακέτο MATLAB. Ο τελικός σχεδιασμός αξιολογήθηκε μέσω προσομοιώσεων και εκτιμήσεων στο πακέτο NONMEM. Bootstrap, Visual predictive check plots και γραφήματα καλής προσαρμογής δημιουργήθηκαν.
Τελικά σχεδιάστηκε, μια φαρμακοκινητική μελέτη με 4 δείγματα αίματος ανά ασθενή. Οι βέλτιστοι χρόνοι δειγματοληψίας για την πρώτη κοορτή είναι στις 0.10 , 0.13 ,0.55 και 4.28 ώρες και οι βέλτιστοι χρόνοι δειγματοληψίας για την δεύτερη κοορτή είναι στις 0.57 , 1.38, 2.25 and 6 ώρες.
Η αξιολόγηση των τριών φαρμακοκινητικών μοντέλων έδειξε ακριβή αποτελέσματα, όσο αναφορά τις εκτιμήσεις των παραμέτρων.
Κλείνοντας, εάν αυτή η κλινική μελέτη πραγματοποιηθεί, τότε το φαρμακευτικό αυτό σκεύασμα σταθερού συνδυασμού δόσης για την θεραπεία της φυματίωσης, θα μπορεί να πάρει έγκριση για άδεια κυκλοφορίας στην Ευρώπη και την Αμερική, το οποίο μέχρι τώρα δεν είναι διαθέσιμο.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
D-βέλτιστος, Φαρμακοκινητική, Ριφαμπικίνη, Πυραζιναμίδη, Ισονιαζίδη
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
40
