Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
1. Μιχαήλ Κουτσιλιέρης, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
2. Κων/ος Κωνσταντινίδης, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
3. Μαρία Λυμπέρη , Αναπληρώτρια Καθηγήτρια,Ιατρική, ΕΚΠΑ
4. Ελένη Κοτσιφάκη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια,Ιατρική, ΕΚΠΑ
5. Παναγούλα Αγγελογιάννη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια,Ιατρική, ΕΚΠΑ
6. Αθανάσιος Αρμακόλας, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
7. Αναστάσιος Φιλίππου, Επίκουρος Καθηγητής,Ιατρική, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Το καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης είναι το δεύτερο σε συχνότητα καρκίνωμα του ουρογεννητικού στον άνθρωπο μετά από αυτό του προστάτη. Ο καρκίνος της κύστης ευθύνεται για το 2,6% όλων των θανάτων από καρκίνο στους άνδρες και το 1,4% στις γυναίκες.
Οι IGFs απαρτίζουν ένα σύνθετο βιορυθμιστικό σύστημα το οποίο αποτελείται από δύο συνδετικά μόρια (IGF-I, IGF-II), έναν υποδοχέα (IGF-IR) και 6 συνδετικές πρωτεϊνες (IGFBPs). Ο IGF-Ι συντίθεται κυρίως στο ήπαρ, παρουσιάζει ενδοκρινική δράση και η σύνθεση του ρυθμίζεται από την αυξητική ορμόνη. Στη συστηματική κυκλοφορία το 99% του IGF-I βρίσκεται συνδεδεμένο με τις IGFBPs και μόνο ένα μικρό ποσοστό (<5%) αποτελεί το βιολογικά δραστικό του κλάσμα. Οι IGF-I μέσω της συνδεσής του με τον υποδοχέα του συμμετέχει σχεδόν σε όλες τις λειτουργίες των κυττάρων.
Το γονίδιο του IGF-I εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 12 και περιέχει 6 εξόνια. Χαρακτηριστική είναι η ικανότητα του να δίνει γένεση σε πολλαπλά, ετερογενή μετάγραφα (mRNA) μέσω ενός συνδυασμού πολλαπλών θέσεων έναρξης μεταγραφής (εναλλακτική χρήση υποκινητών), εναλλακτικού ματίσματος και διαφορετικών σημάτων πολυαδενυλίωσης. Αυτά τα πολλαπλά ετερογενή mRNA του IGF-I κωδικοποιούν διαφορετικές ισομορφές του πρόδρομου πεπτιδίου του (IGF-IEa, IGF-IEb, IGF-Ec), οι οποίες με τη σειρά τους θα υποστούν μέτα-μεταφραστική τροποποίηση.
Ο συνδυασμός της μιτογόνου και αντιαποπτωτικής δράσης του IGF-I αποτελεί ισχυρή ένδειξη για τη συμμετοχή του συγκεκριμένου αυξητικού παράγοντα στην ανάπτυξη του καρκίνου.Ο IGF-I έχει ενοχοποιηθεί για μια μεγάλη ποικιλία κοινών κακοηθειών όπως το σάρκωμα, την λευχαιμία, το καρκίνο του προστάτη, του μαστού, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του στομάχου, του οισοφάγου, του ήπατος, του παγκρέατος, του νεφρού, του θυρεοειδούς, του εγκεφάλου, των ωοθηκών και της μήτρας (τράχηλος και ενδομήτριο)
Μέχρι στιγμής δεν έχουν ανευρεθεί κατάλληλοι καρκινικοί δείκτες για την διάγνωση και παρακολούθηση των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο ουροδόχου κύστης. Έχει αναφερθεί μια θετική σχέση μεταξύ του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης διάφορων καρκίνων και της συγκέντρωσης του IGF-I στον ορό. Ο αυξητικός παράγοντας και ο υποδοχέας του συμμετέχουν στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου της ουροδόχου κύστης, κυρίως μέσω του ανώμαλου κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Ασθενείς με καρκίνο ουροδόχου κύστης παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα του IGF-I στον ορό συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό. Επίσης υπάρχει μια στενή σχέση μεταξύ της έκφρασης του IGF-I και της υποτροπής των όγκων της κύστης. Έτσι ίσως ο IGF-I να αποτελέσει στο μέλλον μια εξαιρετική επιλογή για τον έλεγχο του γενικού πληθυσμού όπως συμβαίνει και με άλλες νεοπλασίες του ουροποιητικού π.χ το PSA για τον καρκίνο του προστάτη.
Όπως αναφέρθηκε ο IGF-I παίζει ένα σημαντικό ρόλο στη βιολογία του καρκίνου, λίγες όμως είναι οι μελέτες σχετικά με το ρόλο των ισομορφών του στον καρκίνο και αναφέρονται κυρίως στο καρκίνο του προστάτη, του παχέος εντέρου, της μήτρας και στο πολλαπλούν μυέλωμα. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχει διαθέσιμη βιβλιογραφία σχετικά με το ρόλο των ισομορφών του IGF-I στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης.
Σκοπός της συγκεκριμένης διατριβής ήταν η μελέτη της έκφρασης των ισομορφών του IGF-I στον καρκίνο της κύστης συγκριτικά με το φυσιολογικό ουροθήλιο σε επίπεδο mRNA. Η ανεύρεση κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών οι οποίοι συμμετέχουν στον καρκίνο της κύστης θα μπορούσε να έχει ευρύτατη εφαρμογή στην κλινική πράξη, τόσο στη διάγνωση με την ανεύρεση ενός ειδικού μοριακού δείκτη , όσο και στην αντιμετώπιση με την ανάπτυξη νέων “στοχευμένων θεραπειών”.
Στην παρούσα έρευνα μελετήθηκαν σαράντα έξι ασθενέις, άνδρες και γυναίκες, με ιστορικό ουροθηλιακού καρκινώματος. Σε κάθε ασθενή κατά τη διάρκεια του χειρουργείου έγινε λήψη ενός παθολογικού ιστοτεμαχίου από τον όγκο και ενός φυσιολογικού ιστοτεμαχίου από παρακέιμενο φυσιολογικό τοίχωμα της κύστης. Η επεξεργασία των ιστοτεμαχίων στο εργαστήριο έγινε με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης πραγματικού χρόνου (Real-Time RT-PCR), για τον έλεγχο της έκφρασης των ισομορφών του IGF-I σε επίπεδο mRNA.
Σχετικά με τα αποτελέσματα της μελέτης μας, στο σύνολο των δειγμάτων ανευρέθηκε μια μη στατιστικά σημαντική αυξημένη έκφραση των ισομορφών IGF-IEa και IGF-IEb στο ουροθηλιακό καρκίνωμα συγκριτικά με το φυσιολογικό ουροθήλιο, ενώ στατιστικά σημαντική μειωμένη έκφραση υπήρξε στην ισoμορφή IGF-IEc. Το ίδιο προφίλ έκφρασης των ισομορφών παρατηρήθηκε και σε βασικές παραμέτρους της νόσου όπως σε όγκους σταδίου Τ1, όγκους υψηλής κακοήθειας (High grade) και όγκους θηλώδους μακροσκοπικής εμφάνισης. Ευρήματα τα οποία έρχονται σε αντίθεση με την βιβλιογραφία κατά την οποία είναι φανερό ότι στην πλειοψηφία των καρκίνων παρατηρείται μια υπερέκφραση του ώριμου IGF-I, καθώς και των ισομρφών του (είτε μεμονωμένα είτε στο σύνολο τους). Η διαφορετική αυτή έκφραση αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον, διότι φαίνεται να συμφωνεί με τις διαφορετικές φυσιολογικές κυτταρικές δράσεις των ισομορφών που έχουν προταθεί, αλλά πιθανόν να αντανακλά και τον ξεχωριστό ρόλο της κάθε ισομορφής στον καρκίνο. Επιπλέον το διαφορετικό πρότυπο έκφρασης σε επίπεδο mRNA της ισομορφής IGF-IEc σε σχέση με τις άλλες ισομορφές του IGF-I, που για πρώτη φορά διερευνάται στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, υποστηρίζει σθεναρά την θέση για μια αυτόνομη δράση του MGF τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα καρκινικά κύτταρα.
Το βασικό πλεονέκτημα της συγκεκριμένης έρευνας είναι ότι για πρώτη φορά γίνεται προσπάθεια αναγνώρισης του ρόλου των ισομορφών του IGF-I στην κύστης, γεγονός το οποίο μπορεί να φέρει στην επιφάνεια νέα ερωτήματα σχετικά με τη βιολογική δράση των ισομορφών αλλά και του ίδιου του IGF-I στα φυσιολογικά κύτταρα, αλλά και τη συμμετοχή τους στον καρκίνο.
Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης προσέθεσαν νέα δεδομένα σχετικά με τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, συγχρόνως όμως, ανέδειξαν και ερωτήματα τα οποία χρήζουν περαιτέρω έρευνα.
