Μονάδα:
Κατεύθυνση Σχεδιασμός και Ανάπτυξη νέων Φαρμακευτικών Ενώσεων - Φαρμακευτική ΧημείαΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-07-06
Συγγραφέας:
Παπαδάκης Γεώργιος
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Πουλή Νικολαΐς, Καθηγήτρια, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Μαράκος Παναγιώτης, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Τσοτίνης Ανδρέας, Καθηγητής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
Πρωτότυπος Τίτλος:
Νέα Νουκλεοζιτικά Παράγωγα Ιμιδαζοπυριδίνης με Πιθανή Δράση Έναντι του Ανθρώπινου Κυτταρομεγαλοϊού
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Νέα Νουκλεοζιτικά Παράγωγα Ιμιδαζοπυριδίνης με Πιθανή Δράση Έναντι του Ανθρώπινου Κυτταρομεγαλοϊού
Περίληψη:
Η λοίμωξη από HCMV αποτελεί σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας σε πληθυσμιακές ομάδες που εμφανίζουν υψηλό βαθμό ανοσοανεπάρκειας, όπως οι ασθενείς με AIDS προχωρημένου σταδίου και οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση οργάνου ή μυελού των οστών. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του HCMV βασίζεται στους αναστολείς της ϊικής DNA πολυμεράσης Ganciclovir, Cidofovir και Foscarnet που αναπτύχθηκαν στις αρχές τις δεκαετίας του ’90, με το πρώτο να αποτελεί μέχρι σήμερα τον παράγοντα εκλογής. Ωστόσo τα προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας των φαρμάκων αυτών, που αντιμετωπίστηκαν μερικώς με την ανάπτυξη του per os χορηγούμενου Valganciclovir, η εμφάνιση σοβαρών δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών και η ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών περιορίζουν την κλινική τους αποτελεσματικότητα. Η πρόσφατη έγκριση του αναστολέα τερμινάσης Letermovir με fast-track διαδικασία καταδεικνύει την ανάγκη ανάπτυξης νέων ασφαλέστερων αντι-HCMV παραγόντων με νέους μηχανισμούς δράσης. Στο πλαίσιο της έρευνας για την ανάπτυξη νουκλεοζιτικών αντιμεταβολιτών, αναπτύχθηκαν τα βενζιμιδαζολικά παράγωγα 2,5,6-τριχλωρο-1-(β-D-ριβοφουρανοζυλο)βενζιμιδαζόλιο (TCRB) και το 2-βρωμο ανάλογο του (BDCRB). Τα παράγωγα αυτά αποδείχθηκαν ισχυροί αναστολείς της ανάπτυξης του HCMV, ενώ η υποκατάσταση του αλογόνου από μικρούς αλειφατικούς αμινοϋποκαταστάτες και η αντικατάσταση του D-σακχάρου από την L-ριβοφουρανόζη, οδήγησε στην ανάπτυξη του 2-ισοπροπυλαμινο-παραγώγου Maribavir. Το παράγωγο αυτό αναστέλλει τη σύνθεση του HCMV DNA, μέσω αναστολής της ϊικής pUL97 κινάσης και βρέθηκε δραστικότερο και μεταβολικά σταθερότερο από τα TCRB και BDCRB, με αποτέλεσμα να εισέλθει σε κλινικές δοκιμές, ως υποψήφιο φάρμακο έναντι του HCMV. Σε μία προσπάθεια επέκτασης των σχέσεων δομής-δράσης των βενζιμιδαζολικών παραγώγων στη σειρά της ιμιδαζο[4,5-b]πυριδίνης, σχεδιάστηκαν στο πλαίσιο της παρούσας εργασίας νέα νουκλεοζιτικά παράγωγα, που μπορούν να θεωρηθούν ως 4-αζα-D-ισοστερή του Maribavir. Με την τροποποίηση αυτή της φαρμακοφόρου δομής στοχεύουμε στη διερεύνηση των ηλεκτρονικών και στερικών απαιτήσεων για την αποτελεσματική αλληλεπίδραση με τους ενζυμικούς στόχους των βενζιμιδαζολικών παραγώγων. Στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται η σύνθεση και η φαρμακολογική αξιολόγηση των ισομερών 1- και 3-β-D-ριβονουκλεοζιτών της 5,6-διχλωροϊμιδαζο[4,5-b]πυριδίνης, οι οποίοι φέρουν 2-αμινοϋποκαταστάτες στην κενή θέση του ιμιδαζολικού πυρήνα.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λοιπές θεματικές κατηγορίες:
Φαρμακευτική
Λέξεις-κλειδιά:
Βενζιμιδαζολικοί νουκλεοζίτες, Maribavir, pUL97 κινάση, 5,6-διχλωροϊμιδαζο[4,5-b]πυριδίνη
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
1
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
150
