Automating Free Energy Perturbation Calculations For Drug Design

Διπλωματική Εργασία uoadl:2779350 101 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Πληροφορική στην Ιατρική
Πληροφορική
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-07-27
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Ζαβιτσάνου Σταματία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ζωή Κούρνια, Ερευνήτρια Γ',ΙΙΒΕΑΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Automating Free Energy Perturbation Calculations For Drug Design
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Αυτοματοποίηση υπολογισμού ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης για τον σχεδιασμό φαρμάκων
Περίληψη:
Η διαδικασία σχεδιασμού φαρμάκων έχει βελτιστοποιηθεί με τη βοήθεια των ηλεκτρονικών υπολογιστών, έχοντας γίνει πιο αποδοτική από πλευράς κόστους και χρόνου. Σήμερα, χρησιμοποιώντας την τρισδιάστατη δομή του θεραπευτικού στόχου ο ορθολογιστικός σχεδιασμός φαρμάκων μπορεί να ποσοτικοποιήσει τις μοριακές αλληλεπιδράσεις που εμπλέκονται στη δέσμευση προσδέτη-πρωτεΐνης. Η ακριβής αυτή ποσοτικοποίηση βοηθά στην βελτιστοποίηση αλληλεπιδράσεων εκτός στόχου, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανίχνευση των βέλτιστων προσδετών. Ένα από τα πιο σημαντικά καθήκοντα στον σχεδιασμό φαρμάκων είναι να προβλέψουμε μεταξύ μιας σειράς υποψήφιων ποιά από αυτά θα δεσμευτούν καλύτερα στον θεραπευτικό στόχο. Σε αυτή την κατεύθυνση έχουν αναπτυχθεί μεθοδολογίες σχετικής δέσμευσης της ελεύθερης ενέργειας, οι οποίες βασίζονται σε μοριακές προσομοιώσεις, στη φυσική και στην αυστηρή στατιστική μηχανική για τον υπολογισμό των διαφορών στην ελεύθερη ενέργεια σύνδεσης μεταξύ ενός γονικού υποψήφιου φαρμάκου και αναλόγων του. Για παράδειγμα, οι υπολογισμοί της Ελεύθερης Ενεργειακής Διαταραχής (FEP) σε συνδυασμό με τις προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής (MD) υπολογίζουν την ελεύθερη διαφορά ενέργειας μεταξύ ενός αρχικού και ενός τελικού μορίου.
Αυτές οι μεθοδολογίες έχουν σημαντικές δυνατότητες, ωστόσο έχουν περιοριστεί από τεχνικές προκλήσεις όπως η χειροκίνητη δημιουργία μεγάλου αριθμού αρχείων εισόδου για την εγκατάσταση / εκτέλεση / ανάλυση ελεύθερων προσομοιώσεων ενέργειας. Η αυτοματοποίηση των υπολογισμών της διαταραχής της ελεύθερης ενέργειας απλοποιεί τη χρήση των υπολογισμών FEP και παρέχει υπολογισμούς υψηλής απόδοσης για ακριβείς προβλέψεις πριν από την σύνθεση μιας ένωσης και συνεπώς εξοικονομεί τεράστιο χρόνο και κόστος.
Σε αυτή τη διατριβή περιγράφεται ένας αλγόριθμος, ονομαζόμενος FEPrepare, ο οποίος αυτοματοποιεί τη διαδικασία στησίματος για σχετικές δεσμευτικές προσομοιώσεις ελεύθερης ενέργειας μέσω ενός ιστόποπου. Αυτοματοποιείται τη διαδικασία του στησίματος για υπολογισμούς FEP στο πλαίσιο του NAMD, ενός από τους σημαντικότερους μηχανισμούς MD. Ο χρήστης ανεβάζει τα αρχεία δομής πρωτεΐνης και των προσδεμάτων, ο αλγόριθμος ο οποίος είναι γραμμένος σε Python χρησιμοποιεί τα αρχεία αυτά για να μετονομάσει τα άτομα, να αναδιανείμει τα φορτία των ατόμων και να δημιουργήσει τα απαραίτητα αρχεία για το VMD, ένα πρόγραμμα μοριακής προβολής που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία προσομοίωσης του NAMD και να βοηθήσει στην ανάλυση των δεδομένων που παράγει το NAMD, για να παράξει τα αρχεία που χρειάζονται, να κάνει την υδρόλυση και τον ιονισμό. Αφού ο αλγόριθμος επιβεβαιώσει οτι όλα τα αρχεία είναι συμβατά με το NAMD τα παρέχει στον χρήστη.
Οι υπολογισμοί σχετικής ελεύθερης ενέργειας στον σχεδιασμό φαρμάκων έχουν αποδειχθεί πολύ χρήσιμοι καθώς κάνουν την διαδικασία της βελτιστοποίησης πολύ πιο γρήγορη και φθηνή. Σε αυτή τη διπλωματική παρουσιάζεται η αυτοματοποιήση υπολογισμών ελεύθερης ενέργειας πρόσδεσης, για τη διαδικασία της βελτιστοποίησης.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
ελεύθερη ενέργεια, σχεδιασμός φαρμάκων, NAMD, αρχείο διπλής τοπολογίας, ανάπτυξη διαδικτυακού εργαλείου
Ευρετήριο:
Ναι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
4
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
86
Αριθμός σελίδων:
67