Μοριακοί οδοί καρκινογένεσης του νεφρού και ο αντίστοιχος ανοσοφαινότυπος των καρκινικών κυττάρων

Διπλωματική Εργασία uoadl:2798616 281 Αναγνώσεις

Μονάδα:
ΠΜΣ Νεοπλασματική Νόσος στον Άνθρωπο: Σύγχρονη Κλινικοπαθολογοανατομική Προσέγγιση και Έρευνα
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-09-26
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Μπαούρης Ιωάννης
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Ανδρέας Χ. Λάζαρης, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Νικόλαος Γούτας, Αναπληρωτής Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ειρήνη Θυμαρά, Επίκουρη Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Μοριακοί οδοί καρκινογένεσης του νεφρού και ο αντίστοιχος ανοσοφαινότυπος των καρκινικών κυττάρων
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Μοριακοί οδοί καρκινογένεσης του νεφρού και ο αντίστοιχος ανοσοφαινότυπος των καρκινικών κυττάρων
Περίληψη:
Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (ΝΚΚ) είναι μια ετερογενής ομάδα κακοήθων νεοπλασμάτων του νεφρικού παρεγχύματος και αποτελεί το 90% των νεοπλασμάτων του νεφρού. Χαρακτηρίζεται από περισσότερους από δέκα ιστολογικούς τύπους.
Οι κύριοι μορφολογικοί υπότυποι (>5%) του ΝΚΚ περιλαμβάνουν το διαυγοκυτταρικό ΝΚΚ (~75%), το θηλώδες ΝΚΚ (~15%) και το χρωμόφοβο ΝΚΚ(~5%). Οι υπόλοιποι υπότυποι είναι σπάνιοι και περιλαμβάνουν το μυελοειδές ΝΚΚ, το αθροιστικών πόρων ΝΚΚ, το σχετιζόμενο με διαμεταθέσεις ΝΚΚ και το μη ταξινομούμενο ΝΚΚ. Σημαντικές εξελίξεις στα ιστοπαθολογοανατομικά και μοριακά χαρακτηριστικά του ΝΚΚ τις τελευταίες δύο δεκαετίες οδήγησαν σε αναθεώρηση της ταξινόμησης.
Σε μοριακό και γενετικό επίπεδο το διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα(δκΝΚΚ) είναι ο υπότυπος που έχει μελετηθεί πληρέστερα. Το δκΝΚΚ αναπτύσσεται μέσω γενετικών και επιγενετικών αλλαγών. Γενωμικές μελέτες έχουν δείξει ότι η απώλεια ετεροζυγωτίας του 3p χρωμοσώματος παρατηρείται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% στο δκΝΚΚ. Μεταλλάξεις ή μεθυλίωση του VHL γονιδίου , το οποίο χαρτογραφείται στο 3p25 χρωμόσωμα, συμβαίνουν στο 70% ή 10%-15% αντίστοιχα, αναδεικνύοντας την απανεργοποίηση του VHL ως ιδρυτικό ογκογόνο οδηγό γεγονός του δκΝΚΚ. Η VHL πρωτεΐνη αποτελεί το υπόστρωμα αναγνώρισης ενός Ε3 λιγάσης συμπλόκου, το οποίο ουβικουϊνώνει τους HIF-1α και HIF-2α παράγοντες για αποδόμηση μεσολαβούμενη από το πρωτεάσωμα. Η απώλεια του VHL οδηγεί σε ανώμαλη συσσώρευση των HIF πρωτεϊνών. Αποτέλεσμα αυτού είναι η ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση των HIF γονιδίων-στόχων, τα οποία ρυθμίζουν την αγγειογένεση, γλυκόλυση και απόπτωση.
Μεγάλης κλίμακας γενωμικές μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί και έχουν ανακαλυφθεί αρκετές κυρίαρχες μεταλλάξεις στο δκΝΚΚ, όπως PBRM1, SETD2, BAP1, KDM5C και MTOR.Τα ΡΒΡΜ1, SETD2 και BAP1 κωδικοποιούν πρωτεΐνες ρυθμιστικές χρωματίνης και ιστονών, εντοπίζονται στο 3p21 και λειτουργούν ως ογκοκατασταλτικά γονίδια. Οι μεταλλάξεις του MTOR στο δκΝΚΚ είναι με λάθος νόημα και λειτουργικά ενεργοποιητικές, γεγονός που δικαιολογεί την αποτελεσματικότητα των mTOR αναστολέων. H συμμετοχή των μεταλλάξεων αυτών και οι αλληλεπιδράσεις τους στη παθογένεση του δκΝΚΚ καθώς η αξία τους ως προγνωστικοί ή προβλεπτικοί βιοδείκτες παραμένουν άγνωστες. H παρουσία μετάλλαξης στο VHL δεν έχει επίδραση στην κλινική έκβαση καθώς αποτελεί ιδρυτικό γεγονός του δκΝΚΚ. Οι μεταλλάξεις των PBRM1,SETD2, BAP1 ,KDM5C που συμμετέχουν στην εξέλιξη της νόσου, έχει δειχθεί ότι σχετίζονται με επιθετικά κλινικά χαρακτηριστικά.
Η ενδοκαρκινική ετερογένεια αποτελεί ένα μηχανισμό που μπορεί να δικαιολογήσει την αποτυχία ή και την αντίσταση στη θεραπεία. Το γενετικό προφίλ διαφέρει μεταξύ μεταξύ του ίδιου όγκου αλλά και μεταξύ διαφορετικών ασθενών. Οι μεταλλάξεις αλλάζουν με την πάροδο του χρόνου και ανθεκτικοί υποκλώνοι γίνονται κυρίαρχοι τελικά. Οδηγοί μεταλλάξεις των γονιδίων SETD2, PBRM1, MTOR, PIK3CA, PTEN and KDM5C παρατηρούνται ετερογενώς τόσο στην πρωτοπαθή εστία όσο και στις μεταστάσεις. Μοριακοί υπότυποι βασιζόμενοι στα PBRM1, SETD2, KDM5C θα μπορούσαν να έχουν προβλεπτική αξία για τη στοχευμένη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό δκΝΚΚ.
Αν και ο θηλώδης και ο χρωμόφοβος ιστολογικός τύπος του ΝΚΚ είναι διακριτοί γενετικά, και οι δύο εμφανίζουν διαταραχές σε μεταβολικά μονοπάτια. Το θηλώδες ΝΚΚ διακρίνεται σε τύπου 1 και τύπου 2 με βάση τα ιστολογικά χαρακτηριστικά . Το τύπου 1 θηλώδες ΝΚΚ φέρει αλλαγές του MET γονιδίου, ενώ το τύπου 2 χαρακτηρίζεται από σιώπηση του CDKN2A, μεταλλάξεις των SETD2, NF2 ,CUL3 και TERT και αυξημένη έκφραση του NRF2-αντιοξειδωτικού μονοπατιού, με ενίσχυση των χρωμοσωμάτων 7, 12, 16, 17.
Το χρωμόφοβο ΝΚΚ χαρακτηρίζεται από παθογενετικές απώλειες των χρωμοσωμάτων 1, 2, 6, 10,13, 17 και 21. Σημειακές μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί για τα γονίδια TP53 και PTEN . Τέλος παρατηρείται αυξημένος αριθμός μιτοχονδρίων και βλάβες στην οξειδωτική φωσφορυλίωση.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Καρκίνωμα νεφρού, Ιστολογικοί υπότυποι, Οδοί καρκινογένεσης, Γενωμική ταξινόμηση
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
130
Αριθμός σελίδων:
72
Αρχείο:
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.

Baouris Ioannis Master.pdf
2 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο. H πρόσβαση επιτρέπεται μόνο εντός του δικτύου του ΕΚΠΑ.