Μονάδα:
Κατεύθυνση ΒιοπληροφορικήΒιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-09-27
Συγγραφέας:
Τραυλός Νικηφόρος Νικήτας
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Δρ. Μαρία Ζερβού
Δρ. Θεοδώρα Καλογεροπούλου
Καθηγητής Κωνσταντίνος Βοργιάς
Πρωτότυπος Τίτλος:
In silico μελέτες για την αναζήτηση επιλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
In silico μελέτες για την αναζήτηση επιλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών
Περίληψη:
Τα γλυκοκορτικοειδή (GCs) χρησιμοποιούνται ευρέως ως ισχυρά αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Ωστόσο, η θεραπεία με GC συνοδεύεται συχνά από δυσμενείς παρενέργειες. Η αντιφλεγμονώδης δράση των GCs διαμεσολαβείται μέσω του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR) εν μέρει με τον ανταγωνισμό του προ-φλεγμονώδους πυρηνικού παράγοντα NF-kB ενώ η πλειοψηφία των παρενεργειών θεωρείται ότι διαμεσολαβείται με την ενεργοποίηση των γονιδίων στόχων του GR (GRE-Glucocorticoid Receptor Elements).
Η εργασία αυτή στόχευσε στην ανακάλυψη νέων μη στεροειδών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα GR (SEGRA) που κατά προτίμηση θα καταστέλλουν τη δράση του NF-kB (μονοπάτι transrepression) ενώ θα έχουν ένα προφίλ μερικού αγωνιστή στο μονοπάτι transactivation (μικρότερης έντασης ενεργοποίηση της μεταγραφής γονιδίων μέσω GRE) που σχετίζεται με ανεπιθύμητες παρενέργειες .
Αναζητήθηκαν νέα μόρια με πιθανό βιολογικό ενδιαφέρον με εικονική σάρωση της βιβλιοθήκη μορίων ZINC (7.600.000 καταχωρήσεις) δημιουργώντας ένα φαρμακοφόρο μοντέλο με βάση γνωστά βιοδραστικά μόρια με προφίλ SEGRA. Αν και υπάρχουν αρκετές λυμένες δομές του υποδοχέα τον γλυκοκορτικοειδών, υιοθετήθηκε αυτή η προσέγγιση (ligand-based pharmacophore modeling) σε μια προσπάθεια να εντοπιστούν διαφορετικού μεγέθους βιοδραστικά μόρια δεδομένου ότι ο GR διαθέτει ένα εξαιρετικά εύπλαστο κέντρο σύνδεσης (GR-LBD , glucocorticoid receptor-ligand binding domain) που μπορεί να προσαρμόζεται στο μέγεθος του προσδέτη.
Δημιουργήθηκε ένα φαρμακοφόρο μοντέλο με βάση τη ‘συνένωση’ (merge) των κοινών χαρακτηριστικών της ομάδας εκπαίδευσης (training set) αποτελούμενης από 21 μη στεροειδή SEGRAs σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα. Το τελικό φαρμακοφόρο μοντέλο αξιολογήθηκε και επικυρώθηκε με τη βοήθεια ήδη υπάρχουσας βιβλιοθήκης ελέγχου (προηγούμενη ερευνητική εργασία του ΙΒΦΧΒ/ΕΙΕ) αποτελούμενης από ένα σύνολο 85 δραστικών μορίων (actives) και 170 μη δραστικών μορίων (decoys) σύμφωνα με δεδομένα της βάσης ChEMBL.
Το πρωτόκολλο εικονικής σάρωσης που εφαρμόστηκε περιελάμβανε τη σάρωση της βιβλιοθήκη Zinc με βάση το φαρμακοφόρο μοντέλο, το φιλτράρισμα των ανακτηθέντων ενώσεων με βάση τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες και την επιβολή μίας σειράς αλγορίθμων μοριακής πρόσδεσης αυξανόμενης ακρίβειας ανάλογα με το στάδιο και το πλήθος των ενώσεων. Συγκεκριμένα οι ενώσεις δοκιμάσθηκαν ως προς την πρόσδεσή τους στο GR-LBD με τους αλγορίθμους Glide HTVS (High-Throughput Virtual Screening), SP (Standard Precision) και IFD (Induced Fit Docking).
Τα τελευταία στάδια ελέγχου της μοριακής πρόσδεσης (SP και IFD) εφαρμόστηκαν σε δύο πρόσφατα λυμένες κρυσταλλικές δομές (pdb: 5G3J και pdb: 5G5W) προκειμένου για τη διεύρυνση του πλήθους των ενώσεων πιθανού ενδιαφέροντος.
Η τελική ταξινόμηση καθοδηγήθηκε από τη συγγένεια πρόσδεσης και την παρουσία κρίσιμων αλληλεπιδράσεων στο ενεργό κέντρο, το προφίλ ADME με ιδιαίτερη έμφαση στη λιποφιλικότητα λαμβάνοντας υπόψη ότι η θήκη είναι εξαιρετικά λιπόφιλη καθώς και τον περιορισμένο αριθμό προβλεπόμενων μεταβολιτών ενώ ελήφθη υπόψη και η ποικιλομορφία στους χημειότυπους. Προκρίθηκαν 17 ενώσεις πιθανού ενδιαφέροντος για αγορά και βιολογική αποτίμηση.
Η διπλωματική εργασία πραγματοποιήθηκε στο διάστημα 2017 - 2018, στο Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
γλυκοκορτικοειδή, αντιφλεγμονώδη, γλυκοκορτικοειδών, φαρμακοφόρο, φάρμακα
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
61
