The role of LRRK2 signaling in resident and infiltrating immune cells in different models of familial and sporadic Parkinson's disease.

Διπλωματική Εργασία uoadl:2800093 106 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Μοριακή Βιοϊατρική - Μηχανισμοί Ασθενειών, Μοριακές και Κυτταρικές θεραπείες και Βιοκαινοτομία
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-09-29
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Θάνου Ευαγγελία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Λεωνίδας Στεφανής, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Κωνσταντίνος Βεκρέλλης, Ερευνητής Β΄, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών
Παναγιώτης Πολίτης, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Χημείας, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
The role of LRRK2 signaling in resident and infiltrating immune cells in different models of familial and sporadic Parkinson's disease.
Γλώσσες εργασίας:
Αγγλικά
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ο ρόλος της LRRK2 σηματοδότησης σε εξειδικευμένα ή διεισδυτικά ανοσοκύτταρα σε διαφορετικά μοντέλα οικογενoύς και σποραδικής νόσου του Parkinson.
Περίληψη:
Η νόσος του Πάρκινσον, είναι μια επιθετική κινητική διαταραχή, που προσβάλλει περίπου το 1.8% του παγκόσμιου πληθυσμού άνω των 65 και το 2.6% των ατόμων άνω των 85 ετών. Παρόλο που η νόσος προκαλεί σημαντική ψυχολογική, κοινωνική και οικονομική επιβάρυνση, μέχρι στιγμής δεν υπάρχει κάποια θεραπευτική αγωγή, η οποία να επιβραδύνει την εξέλιξη της ασθένειας. Αν και η αιτιολογία για την ανάπτυξη της ασθένειας δεν είναι σαφής, υπάρχουν γενετικοί παράγοντες που ωθούν στη ανάπτυξη της ασθένειας. Η έρευνά μας, επικεντρώνεται στους μηχανισμούς νευροεκφύλισης που σχετίζονται με το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεϊνική κινάση LRRK2. Σε προηγούμενες μελέτες, έχουν χαρακτηριστεί πολλαπλοί μηχανισμοί μέσω των οποίων, μεταλλαγμένες μορφές της LRRK2, μπορούν να οδηγήσουν σε χαρακτηριστικό για Πάρκινσον, νευροεκφυλισμό. Μέσω της δράσης της στη ρύθμιση της φλεγμονής και της σηματοδότησης στο ανοσοποιητικό σύστημα, η LRRK2 ίσως να παίζει καθοριστικό ρόλο στη νόσο του Πάρκινσον, συμπεριλαμβανομένων σπανιότερων περιπτώσεων, που συσχετίζονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο της α-συνουκλεΐνης. Η γενετική ή φαρμακολογική καταστολή της ενεργότητας κινάσης της LRRK2, καταστέλλει την ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων μετά από έκθεση σε αγωνιστές για το μονοπάτι των TLRs, όπως ο λιποπολυσακχαρίτης και τα ινίδια α-συνουκλεΐνης. Μέχρι σήμερα, δεν είναι ξεκάθαρο αν η φλεγμονή των νεύρων, χαρακτηριστικό της παθολογίας του Πάρκινσον, έχει προωθητικό ή προστατευτικό ρόλο στην απώλεια των νευρώνων, καθώς επίσης και ο ρόλος της LRRK2 στη σηματοδότηση του στο ανοσοποιητικό σύστημα , μέσα σε αυτό το πλαίσιο. Οι Rab GTPases, όπως η Rab10, που αποτελούν ενδογενή υποστρώματα φωσφορυλίωσης για τη LRRK2 κινάση, εμπλέκονται στους μηχανισμούς εξωκυττάρωσης των νευρώνων και άλλων κυτταρικών τύπων. Έχει δειχθεί πως η Rab10, προάγει τη σηματοδότηση του TLR4 μονοπατιού, ελέγχοντας τη μεταφορά του υποδοχέα στην πλασματική μεμβράνη. Στη συγκεκριμένη μελέτη, ελέγχουμε μέσω ∆οκιµής ανοσοαποτύπωσης και κυτταρομετρίας ροής, αν η ρύθμιση της μεταφοράς των TLR4 και TLR2 από τη Rab10 σε RAW264.7 κύτταρα, εξαρτάται από τη LRRK2. Καθώς η φωσφορυλίωση της Rab10 μέσω της LRRK2 καταστέλλει τη λειτουργία της, αναμένουμε πως εμποδίζοντας αυτή τη φωσφορυλίωση στο μοντέλο μας, αποτρέπουμε και την ρύθμιση της επαγόμενης από λιποπολυσακχαρίτη και ινίδια α-συνουκλεΐνης μεταφοράς των TLRs από τη Rab10. Καταστέλλοντας την ενεργότητα κινάσης της LRRK2, εμποδίζεται η απώλεια των TLRs στη μεμβράνη, καταστέλλοντας αποτελεσματικά την ανακύκλωσή της, αν και δεν είναι σαφές εάν αυτή η ρύθμιση είναι άμεση, ή εάν συμμετέχουν επίσης άλλες κινάσες ή Rab GTPases.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Νόσος του Πάρκινσον, LRRK2, Σηματοδότηση, Νευροβιολογία, Νευροεκφυλιστική νόσος, Νευρικό σύστημα, Ανοσοποιητικό σύστημα, Μακροφάγα
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
92
Αριθμός σελίδων:
82
MSc's thesis-Evangelia Thanou.pdf (25 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο