Ανάλυση γονιδίων προδιάθεσης στον καρκίνο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μέσω της επόμενης γενιάς αλληλούχισης

Διπλωματική Εργασία uoadl:2810636 384 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Ιατρική Γενετική: Κλινική και Εργαστηριακή Κατεύθυνση
Βιβλιοθήκη Επιστημών Υγείας
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-10-16
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Δελλατόλα Βασιλική
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Δρ. Δρακούλης Γιαννουκάκος, Διευθυντής Ερευνών, Εργαστήριο Μοριακής Διαγνωστικής, ΙΠΡΕΤΕΑ, ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος
Μαρία Τζέτη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ιωάννα Traeger-Συνοδινού, Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Ανάλυση γονιδίων προδιάθεσης στον καρκίνο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μέσω της επόμενης γενιάς αλληλούχισης
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ανάλυση γονιδίων προδιάθεσης στον καρκίνο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μέσω της επόμενης γενιάς αλληλούχισης
Περίληψη:
Τόσο το γλοίωμα εγκεφάλου, όσο και ο ανδρικός καρκίνος μαστού αποτελούν σπάνιες κακοήθειες, στις οποίες δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως το ποσοστό που έχει κληρονομική βάση. Μάλιστα, το γλοίωμα, παρά τη σπανιότητά του, αποτελεί τον πιο συχνό τύπο εγκεφαλικών νεοπλασμάτων, ενώ ανήκει στο φαινοτυπικό εύρος διαφόρων γενετικών συνδρόμων. Πρόσφατα, παθογόνοι γαμετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο POT1 συνδέθηκαν με το οικογενές γλοίωμα. Το πρωτεϊνικό παράγωγο του γονιδίου POT1 αποτελεί συστατικό του συμπλόκου της σελτερίνης και μετέχει στην προστασία των τελομερών των χρωμοσωμάτων. Από την άλλη μεριά, οι μεταλλάξεις της γαμετικής σειράς στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 ευθύνονται για ~10% των ασθενών που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του μαστού, ενώ το ποσοστό αυτό ανέρχεται σε ~15%, αν συνυπολογιστούν και μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια. Μέσω της αλληλούχισης επόμενης γενεάς ταυτοποιούνται συνεχώς νέα γονίδια, μεταλλάξεις στα οποία προδιαθέτουν στην ανάπτυξη κακοήθειας του μαστού στις γυναίκες και πιθανά, τους άρρενες. Μεταξύ αυτών, συμπεριλαμβάνεται και το γονίδιο NTHL1, το πρωτεϊνικό παράγωγο του οποίου συμμετέχει στο μονοπάτι επιδιόρθωσης με εκτομή βάσης. Συνολικά αναλύθηκαν 15 Έλληνες ασθενείς με διάγνωση γλοιώματος, μεταξύ των οποίων και 6 παιδιά, μέσω συμβατικής και επόμενης γενεάς αλληλούχισης. Για τον γονιδιακό έλεγχο εφαρμόστηκε πολυγονιδιακό πάνελ 94 γονιδίων, μεταλλάξεις στα οποία σχετίζονται με την προδιάθεση στον καρκίνο, ενώ σε περίπτωση αρνητικού αποτελέσματος, επακολούθησε αλληλούχιση κατά Sanger των κωδικών περιοχών του γονιδίου POT1. Παράλληλα, στο δεύτερο μέρος της παρούσας εργασίας διερευνήθηκε, μέσω συμβατικής αλληλούχισης, η πιθανή συσχέτιση της πιο διαδεδομένης μετάλλαξης του γονιδίου NTHL1, p.Gln90Ter σε 91 Έλληνες ασθενείς με διάγνωση ανδρικού καρκίνου μαστού. Μέσω της αλληλούχισης επόμενης γενεάς, ταυτοποιήθηκαν σαφώς παθογόνοι μεταλλάξεις σε έναν στους τρεις ασθενείς που αναλύθηκαν (5/15) και σε 5 διαφορετικά γονίδια, και συγκεκριμένα στα γονίδια BRCA1, FLCN, MSH2, MSH6 και RET. Γαμετικές μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1, FLCN και RET δεν έχουν προηγουμένως συσχετιστεί σαφώς με την ανάπτυξη γλοιώματος. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι στη μοναδική οικογένεια της παρούσας μελέτης με οικογενειακό ιστορικό γλοιώματος, παρατηρήθηκε μια καινοφανής γενετική αλλαγή στο γονίδιο NF2, η οποία λόγω της θέσης της, είναι μη παθογόνος, ενώ από την ανάλυση του γονιδίου POT1, δεν ταυτοποιήθηκαν παθογόνα ευρήματα. Όσον αφορά το δεύτερο μέρος της παρούσας εργασίας, η μετάλλαξη NTHL1, p.Gln90Ter δεν ανιχνεύθηκε σε κανέναν από τους 91 ασθενείς. Συνολικά, η παρούσα μελέτη καταδεικνύει την ύπαρξη σαφώς παθογόνων μεταλλάξεων σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με διάγνωση γλοιώματος. Η ανίχνευση γενετικών ευρημάτων στα γονίδια BRCA1, FLCN και RET, παρόλο που δεν συσχετίζονται σαφώς με την ανάπτυξη γλοιώματος, είναι σημαντική για τη γενικότερη διαχείριση και πρόληψη τόσο των ίδιων των ασθενών, όσο και των συγγενών τους. Επιπρόσθετα, παρόλο που στην παρούσα μελέτη δεν αποδείχθηκε θετική συσχέτιση των γονίδιων POT1 και NTHL1 με το γλοίωμα και τον ανδρικό καρκίνου μαστού, αντίστοιχα, δεν μπορεί να αποκλειστεί η συνεισφορά τους στην ανάπτυξη των ανωτέρω κακοηθειών, μιας και το δείγμα των ασθενών δεν ήταν στατιστικά επαρκές. Η επανεξέταση των ερωτημάτων αυτών σε μεγαλύτερο πληθυσμό ασθενών δύναται να αποσαφηνίσει τις παραπάνω συσχετίσεις.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Επιστήμες Υγείας
Λέξεις-κλειδιά:
Γλοιοβλάστωμα, Κληρονομικός καρκίνος, Καρκίνος εγκεφάλου, Καρκίνος μαστού
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
136
Αριθμός σελίδων:
90
Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία_Βασιλική Δελλατόλα.pdf (3 MB) Άνοιγμα σε νέο παράθυρο