Στοιχεία επταμελούς επιτροπής:
Αλέξανδρος Στρατηγός, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Δημήτριος Ρηγόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Αργυρώ Χατζηιωάννου, Αν. Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Παναγιώτης Σταυρόπουλος, Καθηγητής, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Σοφία Γεωργίου, Καθηγήτρια, Ιατρική, Πανεπιστήμιο Πατρών
Ηλέκτρα Νικολαΐδου, Αν. Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Ευαγγελία Παπαδαυΐδ, Αν. Καθηγήτρια, Ιατρική, ΕΚΠΑ
Περίληψη:
Η πομφολυγώδης επιδερμόλυση αποτελεί μία ομάδα σπάνιων δερματοπαθειών, με κύρια χαρακτηριστικά την ευθραυστότητα του δέρματος με σχηματισμό πομφόλυγων στο δέρμα, μετά από ελάσσονα μηχανικό τραυματισμό καθώς και ποικίλου βαθμού προσβολή των βλεννογόνων των εσωτερικών οργάνων. Εμφανίζει μεγάλη κλινική ετερογένεια και διαφορετικούς τρόπους κληρονομικότητας.
Η πρώτη περιγραφή και χρήση του όρου της νόσου έγινε το 1886. Όσον αφορά στην ορολογία της πομφολυγώδους επιδερμόλυσης, η σύγχρονη επιστήμη αποδίδει στη νόσο τον όρο «δέρμα-κρεμμύδι», ο οποίος εμπεριέχει και την ιστολογική περιγραφή αυτής και τις ειδικές μεταλλάξεις που ανευρίσκονται στους πάσχοντες.
Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση της διαγνωστικής αξίας των κλινικών ευρημάτων της νόσου, σε σχέση με τα αποτελέσματα του εργαστηριακού/γενετικού ελέγχου, για τη σωστή διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών με πομφολυγώδη επιδερμόλυση. Η ανεύρεση συσχετισμών μεταξύ τύπων, υπότυπων και κλινικών ευρημάτων, σε συνδυασμό με τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού και τις προκύπτουσες μεταλλάξεις από τον μοριακό έλεγχο, καθώς και η εκτίμηση των επιδημιολογικών δεδομένων της νόσου στη χώρα μας σε σχέση με άλλες χώρες.
Οι ασθενείς εξετάσθηκαν στα Εξωτερικά Ιατρεία του Νοσοκομείου «Ανδρέας Συγγρός» και παραπέμφθηκαν για αξιολόγηση, διερεύνηση και παρακολούθηση στο εξειδικευμένο Ιατρείο Σπανίων Νόσων του Νοσοκομείου.
Στην παρούσα μελέτη περιλαμβάνονται οι ασθενείς από προοπτική μελέτη διάρκειας 3 ετών (από τον Μάρτιο 2012 έως τον Φεβρουάριο 2015), που πραγματοποιήθηκε στο Νοσοκομείο «Ανδρέας Συγγρός».
Κατά τη διάρκεια της χρονικής περιόδου Μάρτιο 2012 έως Φεβρουάριο 2015, προσήλθαν για να εξεταστούν πρώτη φορά στα Εξωτερικά Ιατρεία του Νοσοκομείου 172.110 ασθενείς, από τους οποίους 41 ασθενείς με πομφολυγώδη επιδερμόλυση παραπέμφθηκαν στο Ιατρείο Σπανίων Νόσων.
Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά όλων των ασθενών καταγράφηκαν σε ειδικά διαμορφωμένα ιστορικά για την πομφολυγώδη επιδερμόλυση, που είχαν συνταχθεί για το συγκεκριμένο σκοπό. Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε:
1) Λήψη πλήρους ατομικού και οικογενειακού ιστορικού, ειδικού για τη νόσο.
2) Κλινική εξέταση με συνοδό λήψη φωτογραφικού υλικού.
3) Κλινική και εργαστηριακή διερεύνηση από ιατρούς άλλων ειδικοτήτων για την αξιολόγηση άλλων συστημάτων, ανάλογα με τον εκάστοτε κλινικό τύπο και υπότυπο της νόσου.
4) Γενικό εργαστηριακό έλεγχο.
5) Ιστολογική εξέταση απλή.
6) Ειδική εργαστηριακή διερεύνηση σε εργαστήρια του εξωτερικού, η οποία περιελάμβανε:
Α) Ιστολογική εξέταση με ανοσοφθορισμό, με τη μέθοδο τριών σταδίων: βιοτίνης-στρεπταβιδίνης-φλουορεσκεΐνης για τον καθορισμό του επιπέδου διαχωρισμού και την ταξινόμηση του τύπου, καθώς και τη βάση για τη μοριακή ανάλυση, υποδεικνύοντας τα υποψήφια γονίδια.
B) Μοριακή ανάλυση με PCR αλληλουχία και υψηλής ανάλυσης υγρή χρωματογραφία-DHPLC, για την ανεύρεση των μεταλλάξεων σε κάθε τύπο και υπότυπο της νόσου.
Τα αποτελέσματα που καταγράφηκαν έχουν ως εξής:
Ο επιπολασμός της πομφολυγώδους επιδερμόλυσης μεταξύ των εξετασθέντων ασθενών με δερματολογικά νοσήματα κατά το προαναφερθέν χρονικό διάστημα ήταν 0.024%.
Από τους 41 ασθενείς που εξετάστηκαν με πομφολυγώδη επιδερμόλυση, οι 15 ήταν ενήλικες και τα 26 παιδιά. Στο σύνολο των ασθενών, το 58.5% ήταν άρρενα άτομα και το 41.5% θήλεα.
Θετικό οικογενειακό ιστορικό καταγράφηκε στο 55.9% των ασθενών και συγγένεια γονέων αναφέρθηκε σε ποσοστό 7.2%.
Κατά την πρώτη κλινική εξέταση, τα κλινικά δερματολογικά ευρήματα των ασθενών της μελέτης ήταν τα ακόλουθα:
Ευθραυστότητα δέρματος με λύση της συνέχειας αυτού με τον τραυματισμό ή την πίεση, παρουσίασαν όλοι οι ασθενείς. Πομφόλυγες, εμφάνιζαν σε διάφορες εντοπίσεις ανάλογα με τη μορφή της νόσου, όλοι οι ασθενείς, εκτός από τους 5 ασθενείς με σύνδρομο Kindler. Λευκοβλατιδώδεις βλάβες παρατηρήθηκαν σε 10 ασθενείς, κέγχρια σε 7, υπεριδρωσία σε 21, επιδείνωση το καλοκαίρι και με τη ζέστη σε 33, ουλοποίηση σε 26, υπερκεράτωση παλαμών-πελμάτων σε 9, μεταφλεγμονώδη υπερμελάγχρωση σε 18, κοκκιώδης ιστός σε 7, ποικιλοδερμία, με τηλεαγγειεκτασίες, φωτοευαισθησία και ατροφία δέρματος σε 5, επιπέδωση των δερματογλυφικών γραμμών σε 2, ονυχοδυστροφία σε 14, απώλεια ονύχων σε 13 και ουλωτική αλωπεκία σε 2 ασθενείς.
Τα κύρια ευρήματα της εξωδερματικής συμμετοχής είχαν ως εξής:
Υπολειπόμενη σωματική ανάπτυξη, συνένωση των δακτύλων άνω και κάτω άκρων και καμπτική συστολή γονάτων, αγκώνων, καρπών, άκρων χειρών και άκρων ποδών καταγράφηκε σε 1 ασθενή, δυσκαμψία είχαν 4, υποπλασία αδαμαντίνης 12, τερηδόνα 8, ουλίτιδα 5, απώλεια όλων των μόνιμων οδόντων 5, διαβρώσεις στη στοματική κοιλότητα 6, μικροστομία 2, ακανθοκυτταρικό καρκίνο στη στοματική κοιλότητα 1, διαβρώσεις και στενώσεις στον οισοφάγο 7, πυλωρική στένωση 1, δυσκοιλιότητα 7, στένωση ουρήθρας 1, φίμωση 2, διαβρώσεις στον κερατοειδή χιτώνα 6, μυοκαρδιοπάθεια 1 και βράχο φωνής 5 ασθενείς.
Από την παρούσα μελέτη, βάσει των κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων, καθορίστηκαν οι συχνότητες των τύπων και των κυριότερων υπότυπων της νόσου:
- Απλή πομφολυγώδης επιδερμόλυση στο 31.7% των ασθενών, και ειδικότερα:
- Απλή εντοπισμένη πομφολυγώδης επιδερμόλυση στο 19.5% εξ αυτών και
- Απλή γενικευμένη πομφολυγώδης επιδερμόλυση στο 12.2% εξ αυτών, με
- Απλή γενικευμένη ενδιάμεση πομφολυγώδη επιδερμόλυση στο 9.8% εξ αυτών και
- Απλή γενικευμένη ενδιάμεση ή σοβαρή πομφολυγώδη επιδερμόλυση στο υπόλοιπο 2.4%.
- Δυστροφική πομφολυγώδης επιδερμόλυση στο 46.3% των ασθενών, και ειδικότερα:
- Δυστροφική επικρατούσα γενικευμένη πομφολυγώδης επιδερμόλυση στο 26.8% εξ αυτών και
- Δυστροφική υπολειπόμενη γενικευμένη πομφολυγώδης επιδερμόλυση στο 19.5% εξ αυτών, με
- Δυστροφική υπολειπόμενη γενικευμένη ενδιάμεση πομφολυγώδη επιδερμόλυση στο 12.2% εξ αυτών,
- Δυστροφική υπολειπόμενη γενικευμένη σοβαρή πομφολυγώδη επιδερμόλυση στο 2.4% εξ αυτών και
- Δυστροφική υπολειπόμενη γενικευμένη ενδιάμεση ή σοβαρή πομφολυγώδη επιδερμόλυση στο υπόλοιπο 4.9%.
- Συνδεσμική γενικευμένη ενδιάμεση πομφολυγώδης επιδερμόλυση στο 7.3% των ασθενών.
- Σύνδρομο Kindler στο 14.6% των ασθενών.
Απλή πομφολυγώδης επιδερμόλυση διαγνώσθηκε κλινικά σε 12 ασθενείς (29.3%) και επιβεβαιώθηκε με ανοσοφθορισμό σε 8 εξ αυτών. Ο συχνότερος υπότυπος ήταν η απλή εντοπισμένη πομφολυγώδης επιδερμόλυση με 7 ασθενείς (17.1%), που επιβεβαιώθηκε σε 4 εξ αυτών με ανοσοφθορισμό, ακολουθούμενη από την απλή γενικευμένη πομφολυγώδη επιδερμόλυση με 5 ασθενείς (12.2%), επιβεβαιωθείσα με ανοσοφθορισμό σε 4 εξ αυτών, από τους οποίους 1 προχώρησε και σε μοριακό έλεγχο, όπου εντοπίστηκε η μετάλλαξη c.1399A>T στο γονίδιο Κ5.
Ο συχνότερος τύπος πομφολυγώδους επιδερμόλυσης διαπιστώθηκε, ότι ήταν η δυστροφική πομφολυγώδης επιδερμόλυση, που διαγνώστηκε σε 20 ασθενείς (48.8%) και επιβεβαιώθηκε με ανοσοφθορισμό σε 11 εξ αυτών. Ο πιο συχνός υπότυπος ήταν η δυστροφική επικρατούσα γενικευμένη πομφολυγώδης επιδερμόλυση με 12 ασθενείς (29.3%), που επιβεβαιώθηκε με ανοσοφθορισμό σε 5 εξ αυτών, ακολουθούμενη από την δυστροφική υπολειπόμενη γενικευμένη πομφολυγώδη επιδερμόλυση με 8 ασθενείς (19.5%), διαγνωσθείσα με εργαστηριακή διάγνωση σε 6 εξ αυτών, από τους οποίους 3 υπεβλήθησαν σε γενετικό έλεγχο, από τον οποίο εντοπίστηκαν οι υπεύθυνες μεταλλάξεις στο γονίδιο COL7A1: c.2503G>T (εξόνιο 19) και c.8026delG (εξόνιο 108) στον πρώτο ασθενή, c.857_870del14 (εξόνιο 7) και c.6205C>T (εξόνιο 74) στον δεύτερο και 7759G>A (εξόνιο 104) και c.7864C>T (εξόνιο 105) στον τρίτο.
Συνδεσμική πομφολυγώδης επιδερμόλυση διαγνώσθηκε σε 3 ασθενείς (7.3%), όλοι με υπότυπο συνδεσμικής γενικευμένης ενδιάμεσης πομφολυγώδους επιδερμόλυσης. Σε 2 εξ αυτών διενεργήθηκε έλεγχος με ανοσοφθορισμό.
Σύνδρομο Kindler διαγνώσθηκε κλινικά σε 6 ασθενείς (14.6%) και διενεργήθηκε έλεγχος με ανοσοφθορισμό σε 5 εξ αυτών και μοριακή ανάλυση σε 4 εξ αυτών, κατά την οποία ανευρέθηκαν οι υπαίτιες μεταλλάξεις στο γονίδιο FERMT1/KIND1, c.676dupC (εξόνιο 5) και c.1209C>G (εξόνιο 10) στους 2 εξ αυτών (αδελφές) και c.676dupC (εξόνιο 5) και c.877Τ>G (εξόνιο 7) στους άλλους 2 εξ αυτών (αδελφοί).
Κατά την παρούσα μελέτη, πραγματοποιήθηκε εργαστηριακή διερεύνηση σε 26 (63.4%) από τους 41 ασθενείς με πομφολυγώδη επιδερμόλυση. Σε 23 εξ αυτών (56.1%) υπήρξε ταύτιση κλινικής και εργαστηριακής διάγνωσης. Την εξέταση αρνήθηκαν 9 ασθενείς, ενώ 6 ασθενείς την ανέβαλαν για οικονομικούς λόγους. Σε 3 από αυτούς τους ασθενείς, η διάγνωση τέθηκε και με βάση την απλή ιστολογική εξέταση.
Βάσει των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης, τόσο το ιστορικό, όσο και η κλινική εκτίμηση, αποτελούν και παραμένουν πολύτιμοι παράγοντες για την αξιολόγηση και διάγνωση της νόσου. Σε πολλές όμως περιπτώσεις, λόγω της φαινοτυπικής αλληλεπικάλυψης μεταξύ των τύπων και των υποτύπων της πομφολυγώδους επιδερμόλυσης, ιδιαίτερα στα νεογνά και κατά τη βρεφική και παιδική ηλικία, η διεξαγωγή των εξειδικευμένων για τη νόσο εργαστηριακών εξετάσεων είναι θεμελιώδους σημασίας, για τον ακριβή καθορισμό της εκάστοτε μορφής της νόσου και την κατάλληλη γενετική συμβουλή στην οικογένεια.
Οι επιδημιολογικές μελέτες της νόσου παρουσιάζουν σημαντική ετερογένεια στα αποτελέσματα καταγραφής. Οι δύο μεγαλύτερες διεξήχθηκαν στις Η.Π.Α. και την Ιταλία, σε σύγκριση δε με αυτές ο επιπολασμός της νόσου στην Ελλάδα, βάσει της παρούσας μελέτης, είναι μικρότερος, εξαιτίας πολλών αιτιολογικών παραγόντων.
Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη αναφορά για την πομφολυγώδη επιδερμόλυση σε Έλληνες ασθενείς.
