Ανοσολογία και φλεγμονή στον καρκίνο

Διπλωματική Εργασία uoadl:2814310 120 Αναγνώσεις

Μονάδα:
Κατεύθυνση Εφαρμογές της Βιολογίας στην Ιατρική
Βιβλιοθήκη Σχολής Θετικών Επιστημών
Ημερομηνία κατάθεσης:
2018-10-25
Έτος εκπόνησης:
2018
Συγγραφέας:
Θεοδώρου Σοφία
Στοιχεία επιβλεπόντων καθηγητών:
Αθανάσιος Κοτσίνας, Επίκουρος Καθηγητής, Τομέας Ιστολογίας και Εμβρυολογίας, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Πρωτότυπος Τίτλος:
Ανοσολογία και φλεγμονή στον καρκίνο
Γλώσσες εργασίας:
Ελληνικά
Μεταφρασμένος τίτλος:
Ανοσολογία και φλεγμονή στον καρκίνο
Περίληψη:
Ο καρκίνος είναι μια δυνητικά θανατηφόρος νόσος με υψηλή επίπτωση σε παγκόσμιο επίπεδο. Η καρκινογένεση αποτελεί μία πολυσταδιακή διαδικασία, στην οποία εμπλέκονται πολύπλοκοι παθογενετικοί μηχανισμοί, οι οποίοι περιλαμβάνουν γενετικές και επιγενετικές τροποποιήσεις, καθώς και αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Τα καρκινικά κύτταρα αποκτούν κάποια συγκεκριμένα κοινά, μοριακά και κυτταρικά χαρακτηριστικά τα οποία είναι α) η ικανότητα αύξησης ανεξάρτητα από μιτογόνα ή αυξητικά ερεθίσματα, β) η απευαισθητοποίηση σε αντι-αυξητικά σήματα, γ) η αποφυγή της απόπτωσης, δ) η ικανότητα αέναου πολλαπλασιασμού, ε) η επαγωγή της αγγειογένεσης, στ) η ικανότητα διήθησης και μετάστασης, ζ) η γενωμική αστάθεια, η) η διαφυγή από την ανοσοεπιτήρηση, θ) η προαγωγή της ογκογένεσης μέσω της φλεγμονής και ι) ο επαναπρογραμματισμός του ενεργειακού μεταβολισμού.
Με τον όρο φλεγμονή αναφερόμαστε στο σύνολο των τοπικών και συστηματικών μηχανισμών που ενεργοποιεί ο οργανισμός ως απάντηση : α) στη δράση βλαπτικών παραγόντων ή β) στην απόκλιση από το φυσιολογικό κάποιων στοιχείων που επηρεάζουν τη κυτταρική και ιστική ομοιοστασία. Οι χρόνιες λοιμώξεις από συγκεκριμένους μικροοργανισμούς (ιούς, βακτήρια, παράσιτα) έχει δειχθεί πως αυξάνουν τον κίνδυνο μετέπειτα ανάπτυξης καρκίνου. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου η οποία έχει συσχετισθεί με την ανάπτυξη καρκινωμάτων στο γαστρεντερικό σωλήνα (ορθοκολικός καρκίνος). Περίπου 20% των καρκίνων παγκοσμίως σχετίζεται με την ύπαρξη άλυτης λοίμωξης ή χρόνιας φλεγμονής. Ο ρόλος της ανοσίας και της φλεγμονής είναι καίριας σημασίας, διότι η φλεγμονή μπορεί να συμβάλλει στην έναρξη και εξέλιξη της καρκινογένεσης μέσω τροφοδότησης του μικροπεριβάλλοντος με παράγοντες που επάγουν την αύξηση, επιβίωση, αγγειογένεση, αλλά και μέσω της παραγωγής ROS με τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία γενωμικής αστάθειας. Από την άλλη, η ανοσοεπιτήρηση συμβάλλει στην πρώιμη ανίχνευση κι εξουδετέρωση των μετασχηματισμένων καρκινικών, αλλά και στην καταστροφή τους στην προσπάθειά τους να μετασταθούν.
Η ομοιοστασία της εντερικής μικροχλωρίδας είναι απαραίτητο να διατηρείται, διότι έχει δειχθεί πως η ύπαρξη μεταβολής στο μικροβίωμα και η επικράτηση παθογόνων μικροοργανισμών μπορεί να προκαλέσει εντερική φλεγμονή μέσω ενεργοποίησης υποδοχέων που αναγνωρίζουν συγκεκριμένα μοτίβα (PRRs) ή μέσω ενδοκύττωσης ή προσκόλλησης ή και έκκρισης τοξινών. Υπάρχουν τρία είδη τοξινών, α) οι CDT τοξίνες, β) η τυφοειδής τοξίνη και γ) η τοξίνη colibactin. Οι δύο πρώτες προκαλούν δικλωνικές θραύσεις στο DNA και επαγωγή του μηχανισμού απόκρισης στις βλάβες του DNA (DDR) και εάν δεν επιδιορθωθούν είναι δυνατό να προάγουν τον καρκινικό μετασχηματισμό στο έντερο.
Ορμώμενοι από ερευνητικά δεδομένα σχετικά με την τυφοειδή τοξίνη, προχωρήσαμε στη μελέτη της επίδρασης της χορήγησης στελεχών Salmonella Typhimurium τα οποία εκφράζουν την ενεργό (TT) ή την ανενεργό μορφή (Delta) της τυφοειδούς τοξίνης σε διαγονιδιακά ποντίκια που έχουν τους ακόλουθους γονότυπους: WT (wild type), TP53 heterozygous (+/-), TP53 KO (knock out, -/-), ATM heterozygous (+/-), ATM KO (knock out, -/-). Σκοπός μας ήταν να δούμε ποια είναι η επίδραση της τυφοειδούς τοξίνης στην ομοιοστασία του εντέρου και ειδικότερα σε ποντίκια στα οποία έχουν απαλειφθεί πλήρως ή μερικώς ο κύριος ανοδικός ρυθμιστής του μονοπατιού του DDR (ATM) και ο βασικός τελεστής του DDR (το p53).
Για να απαντηθούν τα συγκεκριμένα ερωτήματα προχωρήσαμε σε ιστολογική και ανοσοϊστοχημική μελέτη των συγκεκριμένων περιστατικών. Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων μας οδήγησε στα εξής συμπεράσματα: πρώτον, παρατηρήθηκε μείωση της βαρύτητας της φλεγμονής στο παχύ και στο λεπτό έντερο ποντικιών που έλαβαν την ενεργό τοξίνη, αλλά και μείωση των επιπέδων του γΗ2ΑΧ που αποτελεί καθιερωμένο δείκτη ύπαρξης δικλωνικών θραύσεων. Εξετάζοντας τον παράγοντα p65/NF-κΒ, ο οποίος είναι ο κύριος ρυθμιστής της φλεγμονής παρατηρήσαμε στατιστικώς σημαντικά μειωμένα επίπεδα στα ποντίκια που έλαβαν την αδρανή τοξίνη, έναντι αυτών που έλαβαν την ενερό μορφή. Επιπλέον, φαίνεται μέσω εξέτασης δύο δεικτών για Τ και Β λεμφοκύτταρα, η τυφοειδής τοξίνη να έχει ανοσορρυθμιστικό ρόλο.
Με βάση τα ανωτέρω, η παρουσία της τυφοειδούς τοξίνης επηρεάζει την ομοιοστασία του εντέρου. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω αναλύσεις προκειμένου να ρίξουμε φως στους υποκείμενους μηχανισμούς.
Κύρια θεματική κατηγορία:
Θετικές Επιστήμες
Λέξεις-κλειδιά:
καρκίνος, ανοσολογία, φλεγμονή, χρόνια φλεγμονή, τοξίνες, γενοτοξίνες, μικροβίωμα
Ευρετήριο:
Όχι
Αρ. σελίδων ευρετηρίου:
0
Εικονογραφημένη:
Ναι
Αρ. βιβλιογραφικών αναφορών:
82
Αριθμός σελίδων:
103

ΔΙΟΡΘΩΜΕΝΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ-ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ - ΘΕΟΔΩΡΟΥ ΣΟΦΙΑ ΑΜ 41610.pdf
6 MB
Δεν επιτρέπεται η πρόσβαση στο αρχείο έως 2020-10-30.